RESULTADOS DE EFICÁCIA COMBODART

Tratamento combinado com dutasterida e tansulosina para HPB

Dutasterida 0,5 mg/dia, tansulosina 0,4 mg/dia ou a combinação de dutasterida 0,5 mg com tansulosina 0,4 mg foram avaliados em 4844 indivíduos do sexo masculino com próstatas aumentadas ( 30cc) em um estudo multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos durante 4 anos.

O endpoint primário de eficácia após 2 anos de tratamento foi o nível de melhora em relação à avaliação basal na pontuação internacional de sintomas¹ da próstata² (IPSS).

A combinação de dustasterida com tansulosina forneceu uma melhora nos sintomas¹, superior aos tratamentos isolados com cada uma das drogas. Após 2 anos de tratamento, a combinação mostrou uma melhora média ajustada estatisticamente significativa na pontuação dos sintomas¹ em relação à avaliação basal, de -6,2 unidades. As melhoras médias ajustadas na pontuação dos sintomas¹ observadas com os tratamentos individuais foram de -4,9 unidades para dutasterida e -4,3 unidades para tansulosina.

A melhora média ajustada na taxa de fluxo em relação à avaliação basal foi de 2,4 ml/segundo para a combinação, 1,9 ml/segundo para dutasterida e 0,9 ml/segundo para tansulosina. A melhora média ajustada no Índice de Impacto da HPB (BII) em relação à avaliação basal foi de -2,1 unidades para a combinação, -1,7 para dutasterida e -1,5 para tansulosina.

As melhoras na taxa de fluxo e no BII foram estatisticamente significantes para a terapia combinada³ em relação às duas monoterapias.

A redução no volume prostático total e no volume da zona de transição, após 2 anos de tratamento, foi estatisticamente significante para a terapia combinada³ comparada à monoterapia com tansulosina.

O desfecho de eficácia primária aos 4 anos de tratamento foi o tempo até o primeiro evento relacionado com RUA ou cirurgia relacionada a HPB. Depois de 4 anos de tratamento, a terapia combinada³ reduziu de maneira estatisticamente significativa o risco de RUA ou cirurgia relacionada a HPB (65,8% de redução de risco p < 0,001 [IC 95% 54,7% a 74,1%]) em comparação com a monoterapia com tansulosina. A incidência⁴ de RUA ou cirurgia a HPB no ano 4 foi 4,2% para a terapia combinada³ e 11,9% para tansulosina (p < 0,001). Em comparação com a monoterapia com dutasterida, a terapia combinada³ reduziu o risco de RUA ou cirurgia relacionada a HPB em 19,6%; a diferença entre os grupos de tratamento não foi significativa (p = 0,18 [IC 95% - 10,9% a 41,7%]). A incidência⁴ de RUA ou cirurgia relacionada a HPB no ano 4 foi 4,2% para a terapia combinada³ e 5,2% para dutasterida.

A progressão clínica foi definida como um composto de agravamento dos sintomas¹, (IPSS, International Prostate Symptom Score), e eventos de RUA relacionados com HPB, incontinência⁵ , ITU (infecção⁶ do trato urinário⁷) e insuficiência renal⁸. A terapia combinada³ foi associada à significância estatística da redução da taxa de progressão clínica, comparada com tansulosina (p < 0,001, 44,1% de redução de risco [IC 95%: 33,6% a 53,0%]) após 4 anos. As taxas de progressão clínica para terapia combinada³, tansulosina e dutasterida foram: 12,6%, 21,5% e 17,8%, respectivamente.

A melhora média corrigida com significância estatística nos escores de sintomas¹ (IPSS) desde o início do estudo foi mantida do ano 2 ao ano 4. As melhoras médias corrigidas nos escores de sintomas¹ observados foram -6,3 unidades para a terapia combinada³ , -5,3 unidades para monoterapia com dutasterida e -3,8 unidades para a monoterapia com tansulosina.

Depois de 4 anos de tratamento a melhora média corrigida da vazão (Qmáx) desde o início do estudo foi 2,4 ml/seg para a terapia combinada³, 2,0 ml/seg para monoterapia com dutasterida e 0,7 ml/seg para monoterapia com tansulosina. Em comparação com a tansulosina, a melhora média corrigida de Qmáx desde o início do estudo foi maior de modo estatisticamente significante com a terapia combinada³ em cada avaliação semestral do mês 6 ao mês 48 (p < 0,001). Em comparação com dutasterida, a melhora média corrigida de Qmáx desde o início do estudo não foi diferente com significância estatística do que com a terapia combinada³ (p = 0,050 no mês 48).

A terapia combinada³ foi significativamente superior (p < 0,001) à monoterapia com tansulosina e com dutasterida no tocante à melhora dos parâmetros BII de desfechos de saúde⁹ e Estado de Saúde⁹ relacionado com HPB (BHS) aos 4 anos. A melhora média corrigida de BII desde o

início do estudo foi -2,2 unidade para a combinação, -1,8 para dutasterida e -1,2 para tansulosina. A melhora média corrigida de BHS desde o início do estudo foi -1,5 unidade para a combinação, -1,3 para dutasterida e -1,1 para tansulosina.

A redução do volume total da próstata² e do volume da zona de transição depois de 4 anos de tratamento foi estatisticamente significante para a terapia combinada³ em comparação com a monoterapia somente com tansulosina.

Dutasterida

A administração de dutasterida 0,5 mg/dia ou placebo¹⁰ foi avaliada em 4325 indivíduos do sexo masculino, com próstatas aumentadas (mais de 30 cc) em três estudos de eficácia primária, duplo-cegos, multicêntricos, controlados com placebo¹⁰, com duração de 2 anos.

Em homens com HPB, dutasterida trata e previne a progressão da doença reduzindo o risco de retenção urinária aguda¹¹ (RUA) e a necessidade de intervenção cirúrgica, além de proporcionar uma melhora estatisticamente significativa dos sintomas¹ do trato urinário⁷ inferior (STUI), da taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) e do volume da próstata² com relação a placebo¹⁰. Essas melhoras em STUI, Qmáx e volume da próstata² foram observadas ao longo de 24 meses e STUI e Qmáx continuaram a melhorar por mais 2 anos nos estudos de extensão abertos. Além disso, foi mantida a redução no tamanho (volume) da próstata² por mais 2 anos, em estudos de extensão abertos.

Falência cardíaca

Em comparação de quatro anos entre dutasterida (Avodart®) em coadministração com tansulosina e dutasterida ou tansulosina em monoterapia em homens com HPB (do estudo CombAT), a incidência⁴ do termo composto falência cardíaca no grupo que recebeu a combinação (14/1.610 [0,9%]) foi mais alta do que nos dois grupos de monoterapia: dutasterida (4/1.623 [0,2%]) e tansulosina (10/1.611 [0,6%]). O risco relativo estimado do tempo até o primeiro evento de falência cardíaca foi de 3,57 (IC de 95%: 1,17-10,8) com o tratamento combinado em comparação com dutasterida em monoterapia e de 1,36 [IC de 95%: 0,61-3,07] em comparação com tansulosina em monoterapia. Não se estabeleceu relação causal entre o uso de dutasterida (em monoterapia ou em combinação com um alfabloqueador) e a falência cardíaca (ver o item Advertências e Precauções).

Em comparação de quatro anos entre placebo¹⁰ e dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos com biópsia¹² prévia negativa de câncer¹³ de próstata² e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, (estudo REDUCE), houve maior incidência⁴ do termo composto falência cardíaca nos indivíduos que usavam dutasterida (30/4.105, 0,7%) com relação a placebo¹⁰ (16/4.126, 0,4%) na estimativa de risco relativo de tempo de 1,91 [IC de 95%: 1,04-3,50] até a primeira falência cardíaca. Em uma análise post hoc de uso de alfabloqueador concomitante, houve maior incidência⁴ do termo composto falência cardíaca em indivíduos que usavam dutasterida e um alfabloqueador concomitante (12/1.152, 1,0%) em comparação com os indivíduos que não usaram dutasterida e alfabloqueador simultâneo: dutasterida sem alfabloqueador (18/2.953, 0,6%), placebo¹⁰ e um alfabloqueador (1/1.399, <0,1%), placebo¹⁰ sem alfabloqueador (15/2.727, 0,6%). Não se estabeleceu relação causal entre o uso de dutasterida (isolado ou em combinação com um alfabloqueador) e falência cardíaca (ver o item Advertências e Precauções).

Câncer¹³ de próstata² e tumores de alto grau

Em comparação de quatro anos entre placebo¹⁰ e dutasterida (Avodart®) em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia¹² anterior negativa de câncer¹³ de próstata² e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 6.706 participantes tiveram dados de biópsia¹² de próstata² por agulha disponíveis para análise para determinação dos escores de Gleason. Havia 1.517 indivíduos diagnosticados com câncer¹³ de próstata² no estudo. A maioria dos cânceres de próstata² detectáveis por biópsia¹² em ambos os grupos de tratamento foi diagnosticada como de baixo grau (Gleason 5-6). Não houve diferença na incidência⁴ de cânceres com escore de Gleason 7-10 (p=0,81).

Houve uma maior incidência⁴ de cânceres com escores de Gleason 8-10 no grupo de dutasterida (n=29; 0,9%), em comparação com o grupo placebo¹⁰ (n=19; 0,6%) (p=0,15). No 1º e 2º anos, o número de pacientes com cânceres com escores Gleason 8-10 foi similar nos grupos de dutasterida (n=17; 0,5%) e de placebo¹⁰ (n=18; 0,5%). No 3º e 4º anos, um número maior de casos de câncer¹³ com escores de Gleason 8-10 foi diagnosticado no grupo de dutasterida (n=12; 0,5%), em comparação com o grupo placebo¹⁰ (n=1; < 0,1%) (p=0,0035). Não existem dados suficientes sobre o efeito de dutasterida, além de quatro anos, em homens sob risco de câncer¹³ de próstata². A porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer¹³ com escores de Gleason 8-10 foi uniforme entre os períodos de tempo do estudo (1º-2º anos e 3º-4º anos) no grupo de dutasterida (0,5% em cada período de tempo), enquanto que no grupo placebo¹⁰ a porcentagem de pacientes diagnosticados com câncer¹³ com escores Gleason 8-10 foi mais baixa durante os anos 3-4 do que nos anos 1-2 (< 0,1% vs. 0,5%, respectivamente). Em um estudo com duração de 4 anos em HPB (CombAT), no qual não havia biópsias¹⁴ exigidas pelo protocolo e todos os diagnósticos de câncer¹³ de próstata² basearam-se em biópsias¹⁴ solicitadas por alguma causa, as taxas de cancêr com escores de Gleason 8-10 foram (n = 8, 0,5%) para dutasterida, (n = 11, 0,7%) para a tansulosina e (n = 5, 0,3%) para a terapia de combinação (ver o item Advertências e Precauções).

Efeitos sobre o antígeno¹⁵ prostático específico (PSA) e detecção do câncer¹³ de próstata²

Em comparação de quatro anos entre placebo¹⁰ e dutasterida em 8.231 homens com idade entre 50 e 75 anos com biópsia¹² anterior negativa de câncer¹³ de próstata² e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), o tratamento com dutasterida (Avodart®) causou uma redução no nível sérico médio de PSA de aproximadamente 50% depois de 6 meses de tratamento, com uma grande variabilidade (desvio padrão de 30%) entre os pacientes. A supressão de PSA observada após seis meses foi similar em homens que desenvolveram ou não câncer¹³ de próstata² detectável por biópsia¹² durante o estudo (ver o item Advertências e Precauções).

Incidência⁴ de câncer¹³ de mama¹⁶

Em um estudo clínico com 3.374 pacientes tratados com dutasterida (Avodart®) em monoterapia para HPB, houve 2 casos de câncer¹³ de mama¹⁶ relatados, um depois de 10 semanas e um depois de 11 meses de tratamento, além de 1 caso em um paciente que recebeu placebo¹⁰. Em estudos clínicos subsequentes envolvendo HPB e 8231 homens com idade entre 50 a 75 anos, com uma biópsia¹² prévia negativa para câncer¹³ de próstata² e valor basal de PSA entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL, fornecendo 17489 pacientes-ano expostos à dutasterida e 5027 pacientes ano expostos à combinação de dutasterida e tansulosina, não houve casos adicionais em nenhum dos grupos de tratamento. A relação entre o uso prolongado de dutasterida e câncer¹³ de mama¹⁶ masculino é desconhecida.

Tansulosina

A tansulosina aumenta rapidamente (a partir de uma semana) o fluxo urinário máximo por meio da redução da tensão do músculo liso¹⁷ na próstata² e na uretra¹⁸, aliviando, assim, a obstrução. Também melhora o complexo de sintomas¹ irritativos e obstrutivos nos quais a instabilidade e a tensão dos músculos¹⁹ lisos vesicais no trato urinário⁷ inferior têm importante papel.

ROEHRBORN, CG. et al. The effects of Combination Therapy with Dutasteride and Tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study. European Urology, 57(1): 123-31, 2010.

ROEHRBORN, CG. et al. The effects of Dutasteride, Tamsulosin and Combination Therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT Study. The Journal of Urology, 179(2): 616-21, 2008.

BARKIN, J. et al. Effect of dutasteride, tamsulosin and the combination on patient-reported quality of life and treatment satisfaction in men with moderate-to-severe benign prostatic hyperplasia: 2-year data from the CombAT trial. BJU Int, 103(7): 919-26, 2009.