ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES COMBODART

A dutasterida é absorvida através da pele¹, portanto, MULHERES E CRIANÇAS têm de evitar o contato com cápsulas que estejam vazando (ver o item Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco). Se ocorrer o contato com cápsulas que estejam vazando, a área de contato deve ser lavada imediatamente com água e sabão.

A administração concomitante de cloridrato de tansulosina com inibidores potentes de CYP3A4 (por exemplo cetoconazol), ou, em menor extensão, com inibidores potentes de CYP2D6 (por exemplo paroxetina) pode aumentar a exposição da tansulosina (ver o item Interações Medicamentosas). Portanto, não é recomendado o uso de cloridrato de tansulosina em pacientes utilizando um potente inibidor de CYP3A4 e deve ser usado com cautela em pacientes utilizando um inibidor moderado de CYP3A4 (por exemplo, eritromicina), um inibidor potente ou moderado de CYP2D6 ou em pacientes identificados como fracos metabolizadores de CYP2D6.

O efeito da insuficiência hepática² sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudado. Uma vez que a dutasterida é extensivamente metabolizada e tem meia-vida de 3 a 5 semanas, deve-se ter cautela ao administrar dutasterida a pacientes com doença hepática³ (ver o item Posologia: Modo de Usar e Cuidados de Conservação depois de aberto e o item Propriedades Farmacocinéticas).

Terapia combinada⁴ com tansulosina e falência cardíaca

Em dois estudos clínicos com duração de quatro anos, a incidência⁵ de falência cardíaca (um grupo de doenças composto de eventos relatados, primariamente insuficiência cardíaca⁶ e insuficiência cardíaca congestiva⁷) foi mais elevada entre os indivíduos que faziam uso da combinação de dutasterida e um alfabloqueador, principalmente tansulosina, do que entre os indivíduos que não recebiam a combinação. Nesses dois ensaios, a incidência⁵ de insuficiência cardíaca⁶ foi baixa (≤1%) e variável entre os estudos. Não se observou desequilíbrio na incidência⁵ total de eventos adversos cardiovasculares em nenhum dos ensaios. Não foi estabelecida uma relação causal entre dutasterida (em monoterapia ou em combinação com um alfabloqueador) e a falência cardíaca (ver o item Resultados de Eficácia).

Efeitos sobre o antígeno⁸ específico da próstata⁹ (PSA) e a detecção do câncer¹⁰ de próstata⁹:

O exame retal digital, bem como outras avaliações para o câncer¹⁰ da próstata⁹, devem ser conduzidos em pacientes com HPB, antes de iniciar o tratamento com dutasterida e periodicamente, a partir de então.

A concentração sérica de antígeno⁸ específico da próstata⁹ (PSA) é um importante componente do processo de investigação para detectar o câncer¹⁰ de próstata⁹. A dutasterida causa uma redução nos níveis séricos de PSA de aproximadamente 50%, após 6 meses de tratamento.

Os pacientes que recebem dutasterida-tansulosina devem ter um novo PSA basal estabelecido após 6 meses de tratamento com dutasterida.

Recomenda-se monitorar os valores de PSA regularmente a partir de então. Qualquer aumento confirmado do menor nível de PSA durante a terapia com dutasterida-tansulosina pode sinalizar presença de câncer¹⁰ de próstata⁹ (em especial de alto grau) ou não-conformidade com a terapia com dutasterida-tansulosina e deve ser cuidadosamente avaliado, mesmo se esses valores ainda estiverem dentro da faixa de normalidade para homens que não estão recebendo inibidor de 5-alfa redutase. Na interpretação do valor do PSA (antígeno⁸ prostático específico) em paciente que usa Combodart®, os valores prévios do PSA devem ser analisados a título de comparação.

O tratamento com dutasterida-tansulosina não interfere no uso do PSA como instrumento para auxiliar o diagnóstico¹¹ de câncer¹⁰ de próstata⁹, depois do estabelecimento de um novo valor basal.

Os níveis séricos totais de PSA voltam para os valores basais em 6 meses da descontinuação do tratamento.

A razão entre PSA livre e PSA total permanece constante mesmo sob a influência de dutasterida. Se os médicos optarem pelo uso do percentual de PSA livre como adjunto para a detecção de câncer¹⁰ de próstata⁹ em homens submetidos a terapia com dutasterida-tansulosina, não é preciso ajustar seu valor.

Câncer¹⁰ de próstata⁹ e tumores de alto grau

Em um estudo de quatro anos em mais de 8.000 homens com idade entre 50 e 75 anos, com biópsia¹² anterior negativa de câncer¹⁰ de próstata⁹ e PSA basal entre 2,5 ng/mL e 10,0 ng/mL (estudo REDUCE), 1.517 homens tiveram diagnóstico¹¹ de câncer¹⁰ de próstata⁹. Houve maior incidência⁵ de cânceres de próstata⁹ (pontuação de Gleason 8-10) no grupo dutasterida (Avodart®) (n=29, 0,9%) em comparação com o grupo placebo¹³ (n=19, 0,6%). Não houve aumento da incidência⁵ de câncer¹⁰ de próstata⁹ com pontuação de Gleason 5-6 ou 7-10. Não se estabeleceu relação causal entre dutasterida e câncer¹⁰ de próstata⁹ de grau elevado. A significância clínica do desequilíbrio numérico é desconhecida. Os homens que usam dutasterida devem ser avaliados regularmente quanto ao risco de câncer¹⁰ de próstata⁹, inclusive com exame do PSA (ver o item Resultados de Eficácia).

Câncer¹⁰ de mama¹⁴ em homens

Câncer¹⁰ de mama¹⁴ foi relatado em homens que tomaram dutasterida em estudos clínicos (ver Resultados de Eficácia) e durante o período pós-comercialização.

Os pacientes devem ser orientados a relatar prontamente quaisquer alterações no tecido¹⁵ mamário, tais como nódulos ou secreção no mamilo. Não está claro se há uma relação causal entre a ocorrência de câncer¹⁰ de mama¹⁴ masculino e o uso a longo prazo de dutasterida.

Hipotensão¹⁶

Como ocorre com outros bloqueadores adrenérgicos¹⁷ alfa-1, pode sobrevir hipotensão¹⁶ ortostática nos pacientes tratados com tansulosina, o que, em raros casos, pode resultar em síncope¹⁸.

Os pacientes que iniciam o tratamento com dutasterida-tansulosina devem ser alertados para sentar ou deitar ao primeiro sinal¹⁹ de hipotensão¹⁶ ortostática (tontura²⁰ e vertigem²¹) até que os sintomas²² desapareçam.

Recomenda-se cautela quando agentes bloqueadores adrenérgicos¹⁷ alfa, incluindo a tansulosina, são administrados com inibidores PDE5.

Bloqueadores alfa adrenérgicos¹⁷ e inibidores PDE5 são vasodilatadores que podem reduzir a pressão sanguínea. O uso concomitante dessas duas classes de medicamentos pode potencialmente causar hipotensão¹⁶ sintomática²³ (ver o item Interações Medicamentosas).

Síndrome²⁴ intraoperatória da íris²⁵ flácida

A síndrome²⁴ intraoperatória da íris²⁵ flácida (IFIS, variante da síndrome²⁴ da pupila pequena) foi observada durante a cirurgia de catarata²⁶ em alguns pacientes tratados com bloqueadores adrenérgicos¹⁷ alfa-1, inclusive tansulosina. A IFIS pode aumentar o risco de complicações oculares durante e após a cirurgia.

Durante a avaliação pré-operatória, os cirurgiões de catarata²⁶ e as equipes oftalmológicas devem considerar se os pacientes com indicação de cirurgia de catarata²⁶ estão sendo ou foram tratados com dutasterida-tansulosina, de modo a garantir que as medidas apropriadas sejam tomadas para tratar a IFIS, caso ocorra durante a cirurgia.

A descontinuação de tansulosina por 1 a 2 semanas antes da cirurgia da catarata²⁶ é considerada empiricamente benéfica, mas o benefício e a duração da suspensão da terapia antes dessa cirurgia ainda não foram estabelecidos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não há estudos que tenham investigado o efeito de dutasterida-tansulosina sobre a capacidade de realizar tarefas que exigem aptidão de discernimento, motoras ou cognitivas. Contudo, os pacientes devem ser informados da possível ocorrência de sintomas²² relacionados com a hipotensão¹⁶ ortostática, como tonturas²⁷ ao tomarem dutasterida-tansulosina.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

O uso de Combodart® não é indicado para mulheres e crianças. Não é necessário o ajuste de dose em idosos. Nenhum ajuste na dose é previsto para pacientes²⁸ com insuficiência renal²⁹. Uma vez que a dutasterida é extensivamente metabolizada e tem meia-vida de 3 a 5 semanas, deve-se ter cautela ao administrar dutasterida a pacientes com doença hepática³.

Mulheres, crianças e adolescentes não devem manusear Combodart® Cápsulas, pois o ingrediente ativo pode ser absorvido através da pele¹.

Lavar imediatamente a área afetada com água e sabão caso haja qualquer contato com a pele¹.

Gravidez³⁰ e lactação³¹

Não há estudos para investigar os efeitos da dutasterida-tansulosina na gravidez³⁰, lactação³¹ e fertilidade. As informações a seguir refletem as informações disponíveis para os componentes individuais.

 Fertilidade

- Dutasterida

Os efeitos da dutasterida 0,5 mg/dia (n=27 dutasterida, n=23 placebo¹³) no líquido seminal³² foram avaliados em voluntários normais entre 18 e 52 anos, durante 52 semanas de tratamento e nas 24 semanas posteriores ao fim do tratamento. Nas 52 semanas, a média de redução em relação a contagem inicial dos espermatozoides³³, volume de sêmen³⁴ e motilidade dos espermatozoides³³, foi de 23%, 26% e 18%, respectivamente, no grupo tratado com dutasterida, quando ajustado para o grupo placebo¹³. A concentração e a morfologia dos espermatozoides³³ permaneceu inalterada. Após as 24 semanas pós-tratamento, a média de alteração na contagem total de espermatozoides³³ foi 23% inferior à contagem inicial. Embora os valores médios para todos os parâmetros seminais tenham permanecido dentro dos intervalos normais durante todo o período avaliado e não tenham atingido o critério pré-definido para ser considerado uma mudança significativa (30%), 2 indivíduos do grupo que recebeu dutasterida apresentaram redução na contagem de espermatozoides³³ maior que 90% em comparação aos valores iniciais, com uma recuperação parcial durante as 24 semanas subsequentes ao tratamento. Não é conhecida a importância clínica do efeito da dutasterida nas características seminais vinculadas à fertilidade do paciente.

- Tansulosina

Os efeitos do cloridrato de tansulosina sobre as contagens ou a função de espermatozoides³³ não foram avaliados.

 Gravidez³⁰

Combodart® é contraindicado para uso em mulheres.

Mulheres grávidas ou que podem ficar grávidas não devem manipular o conteúdo de uma cápsula de Combodart®, pois a dutasterida é absorvida através da pele¹ e pode afetar o desenvolvimento normal de um bebê do sexo masculino, principalmente nas 16 primeiras semanas.

- Dutasterida

A dutasterida não foi estudada em mulheres porque os dados pré-clínicos sugerem que a supressão dos níveis circulantes de diidrotestosterona pode inibir o desenvolvimento dos órgãos genitais externos em um feto³⁵ do sexo masculino, gerado por uma mulher exposta a dutasterida.

Homens tratados com Combodart® não devem doar sangue³⁶ por pelo menos 6 meses após sua última dose. Essa é uma forma de prevenir que mulheres grávidas recebam a dutasterida através de transfusão³⁷ de sangue³⁶.

- Tansulosina

A administração de cloridrato de tansulosina em doses superiores à terapêutica³⁸ a ratas e coelhas prenhas não apresentou evidências de dano fetal.

 Lactação³¹

O uso de dutasterida-tansulosina é contraindicado em mulheres. Não se sabe se a dutasterida ou a tansulosina são eliminadas pelo leite materno.