CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS COMBODART
Propriedades Farmacodinâmicas
- Dutasterida
A dutasterida é um inibidor duplo da 5-alfa-redutase. Inibe as duas isoenzimas de 5-alfa-redutase, tipo 1 e tipo 2, que são responsáveis pela conversão de testosterona para 5-alfa-diidrotestosterona (DHT). DHT é o principal androgênio responsável pela hiperplasia1 do tecido2 prostático glandular.
Efeitos sobre DHT / Testosterona
O efeito máximo de doses diárias de dutasterida sobre a redução de DHT é dependente da dose, e é observado dentro de 1-2 semanas. Após 1 semana e 2 semanas de administração diária de dutasterida 0,5 mg, as concentrações séricas medianas de DHT foram reduzidas em 85% e 90%, respectivamente.
Em pacientes com HPB tratados com 0,5 mg de dutasterida diariamente, a redução mediana em DHT foi de 94% após 1 ano, e de 93% após 2 anos, e o aumento mediano dos níveis séricos de testosterona foi de 19% após 1 e 2 anos. Esta é uma consequência esperada da inibição da 5-alfa-redutase e não resultou em nenhum evento adverso conhecido.
- Tansulosina
A tansulosina aumenta o fluxo urinário através do relaxamento muscular da próstata3 e da uretra4, e assim aliviando a obstrução.
Propriedades Farmacocinéticas
Bioequivalência foi demonstrada entre Combodart® e a administração concomitante de dutasterida e tansulosina em cápsulas separadas.
Absorção
- Dutasterida
A dutasterida é administrada por via oral em solução, na forma de cápsulas gelatinosas moles. Após a administração de uma dose única de 0,5 mg, as concentrações séricas máximas de dutasterida ocorrem dentro de 1 a 3 horas.
A biodisponibilidade absoluta no homem é de aproximadamente 60%, com relação a uma infusão intravenosa de 2 horas. A biodisponibilidade de dutasterida não é afetada pelos alimentos.
- Tansulosina
O cloridrato de tansulosina é absorvido do intestino e é quase completamente biodisponível. O cloridrato de tansulosina apresenta cinética5 linear, depois de dose única ou múltipla, e atinge as concentrações de estado de equilíbrio no quinto dia de uma dose diária. A velocidade de absorção do cloridrato de tansulosina é reduzida por uma refeição recente. O paciente pode promover uniformidade de absorção ao tomar o cloridrato de tansulosina sempre cerca de 30 minutos após a mesma refeição a cada dia.
Distribuição
- Dutasterida
Dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas mostram que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300 a 500 litros). A dutasterida exibe alta ligação a proteínas6 plasmáticas (> 99,5%).
Após a administração diária, as concentrações séricas de dutasterida atingem 65% da concentração do estado de equilíbrio após 1 mês, e aproximadamente 90% após 3 meses. Concentrações séricas no estado de equilíbrio (Css) de aproximadamente 40 nanogramas/mL são atingidas após 6 meses de administração de 0,5 mg uma vez ao dia. De maneira similar aos níveis séricos, as concentrações de dutasterida no sêmen7 atingiram o estado de equilíbrio após 6 meses. Após 52 semanas de tratamento, as concentrações de dutasterida no sêmen7 foram em média 3,4 nanogramas/mL (variação de 0,4 a 14 nanogramas/mL). O particionamento de dutasterida do soro8 para o sêmen7 foi em média de 11,5%.
- Tansulosina
O volume de distribuição médio aparente do estado de equilíbrio do cloridrato de tansulosina após administração intravenosa a dez adultos saudáveis do sexo masculino foi 16 L, o que sugere distribuição para os líquidos extracelulares do corpo.
O cloridrato de tansulosina liga-se extensamente às proteínas6 plasmáticas humanas (94% a 99%), principalmente a glicoproteína ácida alfa-1(AAG), com ligação linear em uma ampla faixa de concentração (20 a 600 ng/mL).
Metabolismo9
- Dutasterida
In vitro, a dutasterida é metabolizada pela enzima10 CYP450-3A4 do citocromo P450 humano para dois metabólitos11 secundários monoidroxilados, mas não é metabolizada por CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP2D6.
No soro8 humano, após a administração até o estado de equilíbrio, dutasterida inalterada, 3 metabólitos11 principais (4’-hidroxidutasterida, 1,2-diidrodutasterida e 6-hidroxidutasterida) e 2 metabólitos11 secundários (6,4’-diidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida), conforme avaliadopela resposta espectrométrica de massa, foram detectados. Os cinco metabólitos11 séricos humanos de dutasterida foram detectados no soro8 de ratos. No entanto, a estereoquímica das adições de hidroxil nas posições 6 e 15 nos metabólitos11 de seres humanos e de ratos não é conhecida.
- Tansulosina
Não existe bioconversão enantiomérica do cloridrato de tansulosina [isômero R(-),] para o isômero S(+),no ser humano. O cloridrato de tansulosina é metabolizado em alto grau pelas enzimas do citocromo P450 no fígado12 e menos de 10% da dose é excretada inalterada na urina13.
Contudo, o perfil farmacocinético dos metabólitos11 no ser humano não foi estabelecido. Os resultados in vitro indicam que CYP3A4 e CYP2D6 estão envolvidos no metabolismo9 de tansulosina, assim como alguma participação menor de outras isoenzimas CYP. A inibição das enzimas hepáticas14 metabolizadoras da droga pode levar ao aumento da exposição à tansulosina (ver o item Advertências e Precauções). Os metabólitos11 do cloridrato de tansulosina são submetidos a extensa conjugação ao glicuronídeo ou sulfato antes da excreção renal15.
Eliminação
- Dutasterida
A dutasterida é extensivamente metabolizada. Após administração oral de dutasterida 0,5 mg/dia até o estado de equilíbrio em seres humanos, 1,0% a 15,4% (média de 5,4%) da dose administrada são eliminados como dutasterida nas fezes. O restante é eliminado nas fezes como 4 metabólitos11 principais, contendo 39%, 21%, 7% e 7% cada do material relacionado à droga e 6 metabólitos11 secundários (menos de 5% cada um).
Apenas quantidades residuais de dutasterida inalterada (menos de 0,1% da dose) são detectadas na urina13 humana.
Em concentrações terapêuticas, a meia-vida terminal de dutasterida é de 3 a 5 semanas.
As concentrações séricas permanecem detectáveis (mais de 0,1 ng/mL) por até 4 a 6 meses após a descontinuação do tratamento.
- Tansulosina
A meia-vida de tansulosina é 5 a 7 horas. Aproximadamente 10% são excretados inalterados na urina13.
Idosos
- Dutasterida
A farmacocinética e a farmacodinâmica de dutasterida foram avaliadas em 36 indivíduos do sexo masculino, entre as idades de 24 e 87 anos, após a administração de uma dose única de 5 mg de dutasterida. A exposição a dutasterida, representada pelos valores de ASC e Cmáx, não foi estatisticamente diferente quando comparada entre os grupos etários. A meia-vida não foi estatisticamente diferente, ao comparar o grupo de 50-69 anos de idade ao grupo de indivíduos acima de 70 anos de idade, que abrange a faixa etária da maioria dos homens com HPB.
Nenhuma diferença no efeito da droga, medido pela redução de DHT, foi observada entre os grupos etários. Os resultados indicaram que não é necessário nenhum ajuste da dose de dutasterida com base na idade.
- Tansulosina
A comparação em estudo cruzado da exposição geral (ASC) e da meia-vida do cloridrato de tansulosina indica que a disposição farmacocinética do cloridrato de tansulosina pode ser ligeiramente prolongada nos idosos do sexo masculino em comparação com voluntários jovens e saudáveis do sexo masculino. O clearance intrínseco é independente da ligação de cloridrato de tansulosina à AAG, mas diminui com a idade, resultando em exposição geral (ASC) 40% superior em indivíduos com idade de 55 a 75 anos, em comparação com os indivíduos com 20 a 32 anos de idade.
Insuficiência renal16
- Dutasterida
O efeito da insuficiência renal16 sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudado. No entanto, menos de 0,1% de uma dose de 0,5 mg de dutasterida no estado de equilíbrio é recuperado na urina13 humana; assim, nenhum ajuste na dose é previsto para pacientes17 com insuficiência renal16.
- Tansulosina
A farmacocinética do cloridrato de tansulosina foi comparada em 6 indivíduos com insuficiência renal16 leve a moderada (30 ≤ CLcr < 70 mL/min/1,73 m2) ou moderada a grave (10 ≤ CLcr < 30 mL/min/1,73 m2) e 6 indivíduos normais (CLcr > 90 mL/min/1,73 m2). Embora se tenha observado uma mudança da concentração plasmática total do cloridrato de tansulosina como resultado da ligação alterada à AAG, a concentração não ligada (ativa) do cloridrato de tansulosina, assim como o clearance intrínseco, permaneceram relativamente constantes.
Portanto, os pacientes com insuficiência renal16 não precisam de ajuste de dose das cápsulas de cloridrato de tansulosina. Contudo, os pacientes com doença renal15 em estágio terminal (CLcr < 10 mL/min/1,73 m2) não foram estudados.
Insuficiência hepática18
- Dutasterida
O efeito sobre a farmacocinética de dutasterida em insuficiência hepática18 não foi estudado (ver o item Advertências e Precauções).
- Tansulosina
A farmacocinética do cloridrato de tansulosina foi comparada em 8 indivíduos com disfunção hepática19 moderada (classificação de Child-Pugh: Graus A e B) e em 8 indivíduos normais. Embora se tenha observado uma mudança da concentração plasmática total do cloridrato de tansulosina como resultado da ligação alterada a AAG, a concentração não ligada (ativa) do cloridrato de tansulosina não mudou significativamente, apresentando alteração apenas moderada (32%) do clearance intrínseco do cloridrato de tansulosina não ligado. Portanto, os pacientes com disfunção hepática19 moderada não precisam de ajuste posológico de cloridrato de tansulosina. O cloridrato de tansulosina não foi estudado em pacientes com disfunção hepática19 grave.
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