INFORMAÇÕES TÉCNICAS MIANTREX CS

Atualizado em 28/05/2016

Propriedades FarmacodinâmicasO metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico.
O fármaco1 entra nas células2 através de um sistema de transporte ativo para folatos
reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, inibe a enzima3 diidrofolato redutase,
que catalisa o processo de redução do ácido fólico a ácido tetraidrofólico. A formação inibida
de tetraidrofolatos resulta na interferência da síntese e reparo do DNA e replicação celular.
A afinidade da diidrofolato redutase pelo metotrexato é muito maior que a sua afinidade pelo
ácido fólico ou diidrofólico, de forma que mesmo administrando-se simultaneamente grandes
quantidades de ácido fólico, os efeitos do metotrexato não serão revertidos.
O fármaco1 parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular.
Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo
ligase (enzima3 relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente
proliferativos tais como células2 malignas, medula óssea4, células2 fetais, das mucosas5 bucais
e intestinais, espermatogônias e células2 da bexiga urinária6 são geralmente mais sensíveis
às ações farmacológicas do metotrexato.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção

Consegue-se uma absorção rápida e completa do metotrexato após administração
intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,5-2 horas. Doses orais
baixas (até 25-30 mg/m2) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a
absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação.
Entretanto, foi detectada uma variabilidade na absorção do metotrexato em pacientes
recebendo tratamento oral devido à desnudação epitelial, mudanças na motilidade e
alterações da flora intestinal induzidas pelo fármaco1. Além disso, foi demonstrado que o
alimento retarda a absorção e reduz a concentração máxima. Os níveis séricos máximos
atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após
injeção intramuscular7, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1-4 horas após
administração oral.
Distribuição
Aproximadamente 50% do metotrexato absorvido está ligado reversivelmente às proteínas8
séricas, mas se difunde facilmente para as células2 dos tecidos corpóreos, onde o fármaco1 é
transportado ativamente através das membranas celulares.
O metotrexato é amplamente distribuído para os tecidos corpóreos, sendo que as maiores
concentrações são encontradas nos rins9, vesícula biliar10, baço11, fígado12 e pele13. Quantidades
pequenas ou insignificantes atravessam a barreira hematoencefálica e atingem o líquido
cefalorraquidiano após administração oral ou parenteral, que podem ser aumentadas
quando são administradas doses maiores. Foram detectadas pequenas quantidades na
saliva e no leite. O fármaco1 atravessa a barreira placentária.
O metotrexato é retido por várias semanas nos rins9 e, por meses, no fígado12, mesmo após
uma única dose terapêutica14. As concentrações séricas podem se manter e o metotrexato
pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.
O fármaco1 penetra lentamente nos líquidos acumulados em terceiros espaços, tais como
derrames pleurais, ascites e edemas15 tissulares acentuados.
Metabolismo16
O fármaco1 não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento
com doses elevadas, o metotrexato sofre metabolização hepática17 e intracelular para formas
poliglutamadas que podem ser reconvertidas a metotrexato por enzimas do tipo hidrolase.
Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente
prescritas.
Antes da absorção, o metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a
ácido 2,4-diamino-N10-metilpteróico, um metabólito18 farmacologicamente inativo.
Excreção
A depuração plasmática é descrita como sendo trifásica: a primeira fase provavelmente
envolve a distribuição para os órgãos, a segunda, excreção renal19 e a terceira, a passagem
do metotrexato através da circulação20 entero-hepática17.
A meia-vida terminal após doses orais reduzidas situa-se na faixa de 3 a 10 horas ou 8 a 15
horas, após terapia parenteral de doses elevadas. A depuração total é, em média, 12 L/h,
mas existe uma variação interindividual muito ampla. Foi identificada uma depuração
retardada do fármaco1 como sendo um dos principais fatores responsáveis pela toxicidade21
medicamentosa.
A excreção se dá principalmente pelos rins9, através de filtração glomerular e transporte
ativo. Até 92% de uma única dose são excretados inalterados na urina22 dentro de 24 horas
após a administração IV, seguindo-se por excreção de 1-2% da dose retida diariamente.
Pequenas quantidades são excretadas nas fezes, provavelmente através da bile23.
O padrão de eliminação, entretanto, varia consideravelmente de acordo com a dosagem e
via de administração. A excreção de metotrexato fica prejudicada e ocorre acumulação mais
rapidamente em pacientes com função renal19 insuficiente. Além disso, a administração
simultânea de ácidos orgânicos fracos como os salicilatos pode suprimir a depuração do
metotrexato. O fármaco1 é lentamente liberado de compartimentos de terceiro espaço,
prolongando o desaparecimento do plasma24 e aumentando o risco de toxicidade21.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
A DL50 intraperitoneal de metotrexato foi de 94 e 6-25 mg/kg para camundongos e ratos,
respectivamente. A DL50 oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao
metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50
mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e
trato gastrintestinal.
Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de metotrexato foram investigados em
camundongos e em ratos. Os principais alvos do metotrexato nas espécies animais acima
eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões25, fígado12, rins9, testículos26 e
pele13. A tolerância dos camundongos a doses crônicas de metotrexato aumentou com a
idade.
O metotrexato foi genotóxico nos vários testes realizados in vitro e in vivo, tóxico aos órgãos
reprodutores masculinos e embriotóxico e teratogênico27 em camundongos, ratos e coelhos.
Não foi encontrada qualquer evidência de carcinogenicidade nos estudos do ciclo de vida de
camundongos e hamsteres. Contudo, o metotrexato, como outros fármacos citotóxicos28, deve
ser considerado potencialmente carcinogênico.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
4 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
5 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
6 Bexiga Urinária: Saco musculomembranoso ao longo do TRATO URINÁRIO. A URINA flui dos rins (KIDNEY) para dentro da bexiga via URETERES (URETER) e permanece lá até a MICÇÃO. Sinônimos: Bexiga
7 Injeção intramuscular: Injetar medicamento em forma líquida no músculo através do uso de uma agulha e seringa.
8 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
9 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
10 Vesícula Biliar: Reservatório para armazenar secreção da BILE. Através do DUCTO CÍSTICO, a vesícula libera para o DUODENO ácidos biliares em alta concentração (e de maneira controlada), que degradam os lipídeos da dieta.
11 Baço:
12 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
13 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
14 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
15 Edemas: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
16 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
17 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
18 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
19 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
20 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
21 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
22 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
23 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
24 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
25 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
26 Testículos: Os testículos são as gônadas sexuais masculinas que produzem as células de fecundação ou espermatozóides. Nos mamíferos ocorrem aos pares e são protegidos fora do corpo por uma bolsa chamada escroto. Têm função de glândula produzindo hormônios masculinos.
27 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
28 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.

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