FARMACODINÂMICA UXALUN

Assim como os outros derivados de platina, a Oxaliplatina atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam a formação de pontes inter e intra-cadeia, inibindo a síntese e a formação posterior de novas moléculas de DNA. A maioria das lesões¹ citotóxicas são originárias da formação de pontes intra-cadeia (DNA-platina), formadas pela ligação cruzada entre espécies de platina ativadas e seqüências de bases específicas (notadamente entre dois resíduos de guanina ou dois resíduos de guanina-adenina). Ligações cruzadas entre cadeias também podem ser formadas, embora elas somem menos de 5% do total de pontes de DNA-platina. O tipo e localização das pontes formadas pela Oxaliplatina parecem ser as mesmas daquelas formadas com outros compostos de platina. Todavia, um grau maior de inibição na síntese de DNA e citotoxicidade foi associada com as pontes DACH-platina da Oxaliplatina em comparação com as pontes de cis-diamina-platina formadas pela Cisplatina e Carboplatina. Acredita-se que o carreador DACH ligante da Oxaliplatina contribui para o aumento desta atividade bem como para falta de resistência cruzada entre a Oxaliplatina e a Cisplatina. O ligante DACH também pode retardar o reparo do DNA através da prevenção e/ou redução da ligação de proteínas² específicas de reparo de lesão³, diminuindo a reparação (bypass) replicativo das pontes de DNA-platina.
Como resultado deste e de outros fatores contribuintes, a Oxaliplatina demonstra a capacidade de afetar a integridade do DNA e induzir apoptose⁴ celular, a qual pode também contribuir para o mecanismo de ação deste componente.

Muitos mecanismos têm sido implicados no desenvolvimento de células⁵ tumorais resistentes a todos os componentes de platina. Estes mecanismos incluem:
1. Redução do acúmulo de droga intracelular;
2. Inativação da droga por conjugação com glutationa ou seqüestro envolvendo metalotionina;
3. Aumento da tolerância às pontes DNA-platina;
4. Aumento na taxa de reparo das pontes de DNA-platina por excisão.
A ocorrência de defeitos no mecanismo de reparo de anelamento e o aumento na passagem replicativa também foram descritos como mecanismos de resistência à Cisplatina, mas não parecem contribuir para a resistência à Oxaliplatina.
A Oxaliplatina mostrou atividade antiproliferativa in vitro contra muitas linhagens celulares tumorais humanas isoladas de pacientes. Além disso, a atividade citotóxica da Oxaliplatina foi maior que a de Cisplatina ou Carboplatina contra algumas linhagens celulares de câncer⁶ resistentes à droga. Em adição, a Oxaliplatina demonstrou atividade anti tumoral similar à Cisplatina in vivo em alguns tumores murinos, incluindo carcinoma⁷ de cólon⁸, melanoma⁹, modelos de leucemia¹⁰ P388 e L40 AkR. Eficácia anti-neoplásica¹¹ superior a Cisplatina foi descrita em modelos tumorais de murinos para carcinomas mamarios, sarcoma¹², leucemia¹⁰ L1210 e linfoma¹³ LGC, sendo que a eficácia é conservada em algumas linhagens resistentes a Cisplatina.