FARMACODINÂMICA UXALUN

Atualizado em 28/05/2016

Assim como os outros derivados de platina, a Oxaliplatina atua sobre o DNA, formando ligações alquil que levam a formação de pontes inter e intra-cadeia, inibindo a síntese e a formação posterior de novas moléculas de DNA. A maioria das lesões1 citotóxicas são originárias da formação de pontes intra-cadeia (DNA-platina), formadas pela ligação cruzada entre espécies de platina ativadas e seqüências de bases específicas (notadamente entre dois resíduos de guanina ou dois resíduos de guanina-adenina). Ligações cruzadas entre cadeias também podem ser formadas, embora elas somem menos de 5% do total de pontes de DNA-platina. O tipo e localização das pontes formadas pela Oxaliplatina parecem ser as mesmas daquelas formadas com outros compostos de platina. Todavia, um grau maior de inibição na síntese de DNA e citotoxicidade foi associada com as pontes DACH-platina da Oxaliplatina em comparação com as pontes de cis-diamina-platina formadas pela Cisplatina e Carboplatina. Acredita-se que o carreador DACH ligante da Oxaliplatina contribui para o aumento desta atividade bem como para falta de resistência cruzada entre a Oxaliplatina e a Cisplatina. O ligante DACH também pode retardar o reparo do DNA através da prevenção e/ou redução da ligação de proteínas2 específicas de reparo de lesão3, diminuindo a reparação (bypass) replicativo das pontes de DNA-platina.
Como resultado deste e de outros fatores contribuintes, a Oxaliplatina demonstra a capacidade de afetar a integridade do DNA e induzir apoptose4 celular, a qual pode também contribuir para o mecanismo de ação deste componente.

Muitos mecanismos têm sido implicados no desenvolvimento de células5 tumorais resistentes a todos os componentes de platina. Estes mecanismos incluem:
1. Redução do acúmulo de droga intracelular;
2. Inativação da droga por conjugação com glutationa ou seqüestro envolvendo metalotionina;
3. Aumento da tolerância às pontes DNA-platina;
4. Aumento na taxa de reparo das pontes de DNA-platina por excisão.
A ocorrência de defeitos no mecanismo de reparo de anelamento e o aumento na passagem replicativa também foram descritos como mecanismos de resistência à Cisplatina, mas não parecem contribuir para a resistência à Oxaliplatina.
A Oxaliplatina mostrou atividade antiproliferativa in vitro contra muitas linhagens celulares tumorais humanas isoladas de pacientes. Além disso, a atividade citotóxica da Oxaliplatina foi maior que a de Cisplatina ou Carboplatina contra algumas linhagens celulares de câncer6 resistentes à droga. Em adição, a Oxaliplatina demonstrou atividade anti tumoral similar à Cisplatina in vivo em alguns tumores murinos, incluindo carcinoma7 de cólon8, melanoma9, modelos de leucemia10 P388 e L40 AkR. Eficácia anti-neoplásica11 superior a Cisplatina foi descrita em modelos tumorais de murinos para carcinomas mamarios, sarcoma12, leucemia10 L1210 e linfoma13 LGC, sendo que a eficácia é conservada em algumas linhagens resistentes a Cisplatina.

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Complementos

1 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
2 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
3 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
4 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
7 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
8 Cólon:
9 Melanoma: Neoplasia maligna que deriva dos melanócitos (as células responsáveis pela produção do principal pigmento cutâneo). Mais freqüente em pessoas de pele clara e exposta ao sol.Podem derivar de manchas prévias que mudam de cor ou sangram por traumatismos mínimos, ou instalar-se em pele previamente sã.
10 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
11 Neoplásica: Que apresenta neoplasia, ou seja, que apresenta processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.
12 Sarcoma: Neoplasia maligna originada de células do tecido conjuntivo. Podem aparecer no tecido adiposo (lipossarcoma), muscular (miossarcoma), ósseo (osteosarcoma), etc.
13 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.

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