FARMACOCINÉTICA UXALUN
A Oxaliplatina sofre biotransformação não enzimática rápida a uma variedade de intermediários reativos, sendo que a avaliação da famacocinética da platina, mais do que de outros compostos relacionados, é geralmente empregada para estudos farmacocinéticos de rotina.Acredita-se que as propriedades anti-tumorais e citotóxicas da Oxaliplatina residem em algumas espécies de platina presentes na fração plasmática ultrafiltrável (sem proteínas1 ligadas à droga e produtos de biotransformação), enquanto que a platina ligada às proteínas1 plasmáticas ou eritrócitos2 é considerada como farmacocineticamente inativa.
Em um estudo in vitro, a tomada máxima de platina dentro dos eritrócitos2 (37%) ocorreu 2 horas após a exposição a Oxaliplatina, não sendo diferente da taxa encontrada para o plasma3. Desta forma, o acúmulo da platina no interior dos eritrócitos2 não funciona como um reservatório de droga.
A platina derivada da Oxaliplatina liga-se rápida e extensivamente às proteínas1 plasmáticas. Em pacientes com câncer4, a extensão de proteínas1 do plasma3 ligadas a platina depois de 2 horas da infusão de Oxaliplatina 130mg/m2 aumentou de 70% na segunda hora para 95% cinco dias após a infusão. Este esquema de dose produziu uma concentração plasmática máxima (Cmax) de platina de 0.83 a 1.21 e 2.96 a 3.22 mg/L no plasma3 ultrafiltrado e plasma3 total respectivamente. Os valores da área sob a curva concentração-tempo de zero ao infinito (AUC5?) foram 11.9 a 13.6 e 207 a 290 mg/L/h para o plasma3 ultrafiltrado e total, respectivamente.
As concentrações de platina no steady-state do plasma3 ultrafiltrado foram tomados durante o primeiro ciclo de tratamento com 130mg/m2 de Oxaliplatina e não foi descrito acúmulo após a administração de doses únicas ou múltiplas (com ou sem drogas concomitantes). Todavia, foi descrito o acúmulo progressivo de platina em eritrócitos2.
A Cmax de platina foi tempo-dependente em relação ao pico de infusão de Oxaliplatina durante um regime de tratamento cronomodulado. Pacientes com metástase6 de câncer4 coloretal (n=36) foram tratados com Oxaliplatina 25, Fluoruracil 800 e ácido folínico, doses de 150 mg/m2/dia por 4 dias. Os valores da Cmax de platina total e ultrafiltrável (livre) foram significativamente menores depois do pico de administração de Oxaliplatina em 0-100 horas do que em 0-700 ou 1600 horas (0.7 vs 1.2 ou 1.0 mg/L para platina total, e 0.12 vs 0.24 ou 0.19 para platina livre).
A platina derivada da Oxaliplatina tem um grande volume de distribuição no plasma3 ultrafiltrado (582 a 812 litros) e um declínio de meia-vida triexponencial com as fases iniciais de distribuição á e â curtas (? 0.2 a 0.3 horas e ? 15 a 16 horas, respectivamente) e uma fase ã terminal longa (252 a 273 horas). O clearence de platina ultrafiltrada varia de 9.3 a 10.1l/h.
A excreção de produtos de biotransformação da Oxaliplatina ocorre principalmente pela via renal7. A taxa de recuperação da platina urinária foi de ? 50% da dosagem administrada de Oxaliplatina 130 mg/m2 após 72 horas e de 57% após o 11º dia de administração. O índice de excreção fecal de platina foi de somente 2.1% da dose administrada após 5 dias.
A exposição à platina plasmática foi maior em pacientes com problemas renais moderados em comparação com indivíduos com função renal7 normal, embora a Cmax de platina ultrafiltrada não seja diferente entre grupos. Aumento na AUC5 (9.16 vs 5.21mg/l/h) e valores de clearence sistêmico8 diminuídos (14.23 vs 25.70l/h) foram descritos entre pacientes com problemas renais (clearence de creatinina9 27 a 57ml/min) em comparação com indivíduos com função renal7 normal. Contudo, não foi descrito aumento na taxa de deterioração da função renal7 e do índice de toxicidade10 da Oxaliplatina em pacientes com problemas renais. O clearence corporal total de platina foi independente da idade, sexo e função hepática11.