PRECAUÇÕES TEQUIN

Pacientes com Insuficiência Renal¹
A administração de TEQUIN deve ser realizada com cautela em pacientes com insuficiência renal¹.  Deve-se realizar cuidadosa observação clínica e avaliações laboratoriais adequadas antes e durante o tratamento, visto que a eliminação da gatifloxacina pode ser reduzida nestas condições. Em pacientes com "clearance" de creatinina² < 30ml/min, é necessário o ajuste da dosagem de modo a evitar acúmulo de gatifloxacina devido à redução do "clearance" (ver POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO/Ajuste de Dosagem em Pacientes com Insuficiência Renal¹ e FARMACOLOGIA³ CLÍNICA/Populações Especiais)

Homeostase Glicêmica
Como com outras quinolonas, foram relatados distúrbios glicêmicos no sangue⁴, inclusive hiper e hipoglicemia⁵ sintomáticas, em geral em pacientes diabéticos recebendo tratamento concomitante com hipoglicemiantes orais⁶ (p. ex. gliburida) ou com insulina⁷. Nestes pacientes é recomendada cuidadosa monitoração da glicose sanguínea⁸.

Interação Medicamentosa
Não foram observadas interações significativas com leite ou carbonato de cálcio quando ingeridos concomitantemente com TEQUIN em voluntários sadios. Não ocorreram interações farmacocinéticas significativas quando da administração de TEQUIN em voluntários sadios concomitantemente a drogas metabolizadas pelo citocromo P450 (CYP), isto é, cimetidina, midazolam, teofilina, varfarina ou quando da administração em  pacientes diabéticos que estejam recebendo gliburida. Estes resultados e os dados dos estudos in vitro  sugerem que a gatifloxacina provavelmente não altera significativamente o clearance metabólico de drogas metabolizadas pelas isoenzimas CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Não é necessário ajuste de dose quando do uso concomitante destas drogas com TEQUIN.

Sulfato ferroso ou  suplementos alimentares contendo zinco, magnésio ou ferro (como os produtos multivitamínicos) podem ser administrados 2 horas antes ou 2 horas após TEQUIN  e antiácidos⁹ contendo alumínio/magnésio, 2 horas após a administração de TEQUIN, sem que ocorra qualquer interação farmacocinética significativa (ver FARMACOLOGIA³ CLÍNICA/Interação Medicamentosa).

A administração concomitante de TEQUIN e digoxina não produz alterações significativas na farmacocinética da gatifloxacina. No entanto, observou-se aumento na concentração de digoxina em 3 de 11 pacientes. Desta forma, pacientes recebendo digoxina devem ser monitorados quanto aos sinais¹⁰ e/ou sintomas¹¹ de toxicidade¹² por digoxina. Em pacientes que manifestem sinais¹⁰ e/ou sintomas¹¹ de intoxicação por digoxina, as concentrações séricas de digoxina devem ser determinadas e sua dosagem ajustada de forma apropriada (ver FARMACOLOGIA³ CLÍNICA/Interação Medicamentosa).

A exposição sistêmica de TEQUIN aumenta significativamente com a administração concomitante de probenecida. (ver FARMACOLOGIA³ CLÍNICA/Interação Medicamentosa).

Interações Laboratoriais
Não há relatos da ocorrência de interações de TEQUIN com testes laboratoriais.

Carcinogênese, Mutagênese, Teratogênese¹³ e Comprometimento da Fertilidade
A gatifloxacina foi administrada a camundongos B6C3F1 em uma dieta de 18 meses com doses de até 81mg/Kg/dia em machos e 90mg/Kg/dia em fêmeas, os quais não demonstraram aumento nas neoplasias¹⁴. Estas doses forneceram exposições sistêmicas cumulativas [áreas da curva de concentração plasmática pelo tempo(AUC¹⁵ )] durante o ciclo do estudo, que foram superiores 5 a 7 vezes a exposição cumulativa (AUC¹⁵) para humanos que receberam 400mg por dia durante 14 dias.

Em  um estudo de carcinogenicidade com uma dieta de 2 anos realizada em ratos Fischer 344, não foram observados aumentos nos índices de neoplasias¹⁴ em animais machos que receberam doses de até 47mg/Kg/dia e fêmeas com doses de até 139mg/Kg/dia (exposição cumulativa de aproximadamente 19 a 42 vezes a exposição cumulativa observada em humanos que receberam 400mg por dia durante 14 dias). Foi observado aumento estatisticamente significativo, comparativamente ao controle,  na incidência¹⁶ de leucemia¹⁷ linfocítica grandes células¹⁸ nos machos tratados com a alta dose de 100mg/Kg/dia (exposição cumulativa de aproximadamente 48 vezes  a exposição cumulativa humana com uma dose diária de 400mg em um período de 14 dias). Embora os ratos Fischer 344 tenham alta taxa espontânea de leucemia¹⁷ linfocítica de grandes células¹⁸, a incidência¹⁶ ocorrida nos machos recebendo alta dose excedeu levemente o índice estabelecido para esta cepa¹⁹. Os resultados obtidos nos animais machos recebendo alta dose podem representar uma predisposição genética acentuada para leucemia¹⁷ linfocítica de grandes células¹⁸ nos ratos Fischer 344 e não representam dados de segurança pertinentes ao uso clínico de gatifloxacina no ser humano.

Em testes de toxicidade¹² genética, a gatifloxacina foi negativa para o teste Ames e em quatro estudos in vitro,  que incluíram testes orais e intravenosos micronucleares em camundongos, um teste de citogenicidade em ratos e um teste oral de reparação de DNA em ratos. A gatifloxacina foi avaliada como positiva nos ensaios de mutação genética²⁰ in vitro usando células¹⁸ V-79 de hamster chineses e de citogenicidade in vitro usando células¹⁸ CHL/IU de hamsters chineses. Estes resultados não foram considerados inesperados; resultados similares foram observados com outras quinolonas e parece estar relacionado aos efeitos inibitórios das altas doses destes agentes na DNA tipoisomerase tipo II dos eucarióticos. Esta enzima²¹ está relacionada à DNA girase bacteriana, alvo no qual todas as quinolonas exercem seu efeito antibacteriano.
Não se observaram efeitos teratogênicos²² em ratos ou coelhos com doses de gatifloxacina de até 150 ou 50mg/Kg, respectivamente (aproximadamente 20 e 6 vezes a dose humana máxima baseado em mg/Kg ou 0,7 e 1,5 vezes com base na exposição sistêmica). O retardo no desenvolvimento da ossificação esquelética, incluindo costelas²³ onduladas, foi observado em fetos de ratos com doses de gatifloxacina que produziram toxicidade¹² materna (150mg/Kg/dia oral, 30mg/Kg/dia intravenosa). Resultados similares foram observados com outras quinolonas. Estas alterações não foram observadas em ratos ou coelhos com doses orais de gatifloxacina de até 50mg/Kg (aproximadamente 6 vezes a dose humana máxima em mg/Kg ou 0,2 e 1,5 vezes com base na exposição sistêmica).

Não ocorreram efeitos adversos sobre a fertilidade ou a reprodução²⁴ de ratos que receberam gatifloxacina oral em doses de até 200mg/Kg/dia [25 vezes a dose humana máxima em mg/Kg equivalente à dose humana máxima com base na exposição sistêmica (AUC¹⁵)].

Gravidez²⁵
Como não há estudos adequados e bem controlados durante a gravidez²⁵, TEQUIN deve ser usado durante a gravidez²⁵ somente se o benefício superar o risco potencial para o feto²⁶.

Amamentação²⁷
Não se tem conhecimento se a gatifloxacina é eliminada no leite humano, porém como muitas drogas o são, deve-se ter cautela quando TEQUIN for administrado a mulheres no período de amamentação²⁷. A gatifloxacina é eliminada no leite de ratas.

Uso Pediátrico
A segurança e a eficácia da gatifloxacina na população pediátrica ( < 16 anos) não foi estabelecida.

Uso Geriátrico
Nos estudos clínicos com dose múltipla realizados com a gatifloxacina, 22% dos pacientes tinham 65 anos de idade ou mais e 10%,  75 anos ou mais. Não se observaram diferenças globais quanto à segurança e eficácia entre esta população e a de indivíduos mais jovens, não tendo outras experiências clínicas relatadas identificado diferenças nas resposta entre pacientes idosos e mais jovens; porém uma maior sensibilidade de alguns idosos não pode ser desconsiderada.

Operar/Dirigir Máquinas
Os efeitos de TEQUIN sobre a habilidade do paciente quanto a dirigir veículos ou operar maquinas não foram especificamente estudados. Como houve relatos de tonturas²⁸ em aproximadamente 3% dos pacientes recebendo TEQUIN nos estudos clínicos (ver EVENTOS ADVERSOS), o paciente deve ser alertado quanto a essa possibilidade.