CARACTERÍSTICAS LEVOXIN

Modo de ação

LEVOXIN® contém levofloxacina, o L-isômero da ofloxacina racêmica¹, uma fluoroquinolona.

LEVOXIN® é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro para administração intravenosa (solução injetável para infusão) e para administração oral (comprimidos revestidos).

A atividade antibacteriana da ofloxacina reside primeiramente no L-isômero. O mecanismo de ação da levofloxacina e de outros antimicrobianos do grupo das fluoroquinolonas envolve a inibição da ADNgirase (topoisomerase bacteriana II) uma enzima² necessária para a replicação, transcrição, reconstituição e recombinação do ADN.

A levofloxacina possui atividade in vitro contra uma ampla gama de microrganismos gram-positivos e gram-negativos e é, com freqüência, bactericida em concentrações iguais ou levemente superiores às concentrações inibitórias.

As fluoroquinolonas diferem na estrutura química e no modo de ação em relação aos antibióticos .-lactâmicos e, por esta razão, podem mostrar atividade contra bactérias resistentes aos .-lactâmicos.

A resistência à levofloxacina ocasionada por mutação³ espontânea in vitro é uma rara ocorrência (faixa 10-9 a 10-10). Não obstante tenha-se observado resistência cruzada entre a levofloxacina e algumas outras fluoroquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras fluoroquinolonas podem ser suscetíveis à levofloxacina.

A levofloxacina demonstrou ser ativa contra a maioria das cepas⁴ dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções⁵ clínicas:

Microrganismos aeróbicos gram-positivos:

Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes.

Microrganismos aeróbicos gram-negativos:

Enterobacter cloacae; Escherichia coli; Haemophilus influenzae; Haemophilus parainfluenzae; Klebisiella pneumoniae; Legionella pneumophila; Moraxella catarrhalis;

Proteus mirabilis; Pseudomonas aeruginosa.

Como ocorre com outras drogas desta classe, algumas cepas⁴ de Pseudomonas aeruginosa podem desenvolver resistência de modo bastante rápido durante o tratamento com a levofloxacina.

Outros microrganismos:

Chlamydia pneumoniae; Micoplasma pneumoniae.

Os seguintes dados sobre atividade in vitro estão disponíveis, mas sua importância clínica desconhecida:

A levofloxacina demonstra concentrações inibitórias mínimas (MICs) in vitro de 2 .g/ml ou menos contra a maioria das cepas⁴ dos microrganismos abaixo; entretanto, a segurança e a eficácia no tratamento de infecções⁵ clínicas ocasionadas por esses microrganismo não foram estabelecidas em estudos adequados e bem controlados.

Microrganismos aeróbicos gram-positivos:

Staphylococcus epidermidis; Streptococcus (Grupo C/F); Streptococcus (Grupo G); Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus agalactiae; Estreptococos do grupo Viridans.

Microrganismos aeróbicos gram-negativos:

Acinetobacter anitratus; Acinetobacter baumannii; Acinetobacter calcoaceticus; Acinetobacter iwoffii; Bordetella pertussis; Citrobacter diversus; Citrobacter freundil;

Enterobacter aerogenes; Enterobacter agglomerans; Enterobacter sakazakii; Klebsiella oxytoca; Morganella morganii; Proteus vulgaris; Providencia rettgeri; Providencia stuartii; Pseudomonas fluorescens; Serratia marcescens.

Microrganismos anaeróbicos gram-positivos:

Clostridium perfringens.

Absorção:

A levofloxacina é rápida e quase completamente absorvida após administração oral. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 500 mg é de aproximadamente 99%.

As concentrações plasmáticas máximas são normalmente alcançadas entre uma e duas horas após a administração oral. A farmacocinética de levofloxacina é linear e previsível após esquemas de doses orais únicas ou múltiplas. O estado contínuo é alcançado dentro de 48 horas após um esquema de uma dose diária de 500 mg. As concentrações plasmáticas de pico e de depressão alcançadas, após esquemas de doses orais múltiplas de 500 mg uma vez ao dia, foram de aproximadamente 5,7 e 0,5 .g/ml respectivamente.

A levofloxacina pode ser tomada com ou sem alimento.

A administração oral com alimento prolonga discretamente o tempo para a concentração máxima em aproximadamente 1 hora e diminui levemente a concentração máxima em aproximadamente 14%. Por esta razão, a levofloxacina pode ser administrada sem se considerar a ingestão de alimentos.

A concentração plasmática após administração I.V. é semelhante e comparável em extensão de exposição (AUC⁶) àquela observada com os comprimidos de levofloxacina, quando doses iguais (mg/mg) são administradas. Por esta razão, as vias de administração oral e I.V. podem ser consideradas intercambiáveis. Após infusão intravenosa única, por 60 minutos, de 500 mg de levofloxacina a voluntários sadios, a média da concentração sangüínea máxima alcançada foi de 6,2 .g/ml.

Distribuição:

Largamente distribuída. O volume médio de distribuição de levofloxacina geralmente oscila de 89 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg, o que indica uma distribuição difusa nos tecidos corpóreos. A penetração de levofloxacina em fluido de bolhas é rápida e extensa. A proporção de fluido de bolha⁷ em relação a AUC⁶ plasmática é de aproximadamente 1. A levofloxacina também penetra bem nos tecidos pulmonares. As concentrações nos tecidos do pulmão⁸ foram, geralmente, 2 a 5 vezes mais altas do que as concentrações plasmáticas e ficaram na faixa de aproximadamente 2,4 a 11,3 .g/g por um período de 24 horas após dose única de 500 mg.

Ligação às proteínas⁹:

Moderada (24 a 38%).

A ligação de levofloxacina às proteínas⁹ séricas dá-se independentemente da concentração da droga.

Biotransformação:

A levofloxacina é estereoquimicamente estável no plasma¹⁰ e na urina¹¹ e não se inverte metabolicamente ao seu enantiômero, a D-ofloxacina. A levofloxacina passa por limitado metabolismo¹² em seres humanos e é primariamente excretada como droga inalterada na urina¹¹. Menos de 5% de uma dose administrada foram recuperados na urina¹¹ em forma dos metabólitos¹³ desmetil e N-óxido, os únicos metabólitos¹³ identificados em seres humanos. Esses metabólitos¹³ apresentam pouca atividade farmacológica relevante.

Concentração sangüínea máxima:

Oral - aproximadamente 5,7 mcg por ml após doses múltiplas de 500 mg. A administração oral com alimento prolonga a concentração máxima em aproximadamente 14%.

Eliminação:

Renal¹⁴ - aproximadamente 87% de uma dose administrada por via oral são excretados inalterados na urina¹¹ dentro de 48 horas; o “clearance” renal¹⁴ em excesso na taxa de filtragem glomerular sugere que a secreção tubular também ocorre.

Fecal - aproximadamente 4% de uma dose administrada oralmente é excretada por via fecal dentro de 72 horas.

Na diálise¹⁵ - a levofloxacina não é eficientemente removida por hemodiálise¹⁶ ou diálise peritoneal¹⁷.

A levofloxacina é excretada em grande parte como droga inalterada na urina¹¹. A meia-vida média de eliminação é de aproximadamente 6 a 8 horas após doses únicas ou múltiplas de levofloxacina administradas oral ou intravenosamente. A depuração corpórea aparente total média e a depuração renal¹⁴ encontram-se na faixa de aproximadamente 144 a 226 ml/minuto e 96 a 142 ml/minuto, respectivamente. O “clearance” renal¹⁴ em excesso em relação à taxa de filtragem glomerular sugere que a secreção tubular da levofloxacina ocorre além de sua filtragem glomerular. A administração concomitante com cimetidina ou probenecida resulta em redução de aproximadamente 24% e 35% na depuração renal¹⁴ da levofloxacina, respectivamente, indicando que a secreção da levofloxacina ocorre no túbulo renal¹⁴ proximal¹⁸.

Testes de sensibilidade:

Os testes de sensibilidade à levofloxacina devem ser realizados, uma vez que é a maneira ideal de se prever a atividade. Todavia, até que os testes de sensibilidade à levofloxacina estejam disponíveis, os testes de sensibilidade de microrganismos à ofloxacina podem ser utilizados para se prever a sensibilidade à levofloxacina. Ao mesmo tempo em que os microrganismos sensíveis à ofloxacina se mostraram sensíveis à levofloxacina, os microrganismos intermediariamente sensíveis ou resistentes à ofloxacina podem ser sensíveis à levofloxacina.

- INDICAÇÕES

LEVOXIN® é indicado para o tratamento de adultos ( = 18 anos de idade ) com infecções⁵ discretas, moderadas ou graves causadas por cepas⁴ de microrganismos sensíveis, conforme especificado abaixo.

Sinusite¹⁹ maxilar aguda causada por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis.

Exacerbação bacteriana aguda de bronquite crônica²⁰ causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae ou Moraxella catarrhalis

Pneumonia²¹ adquirida comunitariamente causada por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniae.

Infecções⁵ da pele²² e dos tecidos moles não complicadas (entre discretas e moderadas), inclusive abscessos²³, celulite²⁴, furúnculos, impetigo²⁵, pioderma, feridas infectadas, causadas por Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes.

Infecções⁵ complicadas das vias urinárias (de discreta a moderada) causadas por Enterobacter cloacae, Enterobacter faecalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis ou Pseudomonas aeruginosa.

Pielonefrite²⁶ aguda (de discreta a moderada) causada por Escherichia coli.

Devem ser realizados cultura e testes de sensibilidade adequados antes do tratamento, a fim de se isolar e identificar os microrganismos que causam a infecção²⁷ e para se determinar sua sensibilidade à levofloxacina. O tratamento com a levofloxacina pode ser iniciado antes que os resultados desses testes sejam conhecidos; uma vez que os resultados estejam disponíveis, deve-se selecionar o tratamento adequado.

Como ocorre com outras drogas desta classe, algumas cepas⁴ de Pseudomonas aeruginosa podem, rapidamente, desenvolver resistência durante o tratamento com levofloxacina. Cultura e testes de sensibilidade realizados periodicamente, durante o tratamento, poderão informar sobre a sensibilidade dos patógenos ao agente antimicrobiano e também sobre o possível aparecimento de resistência bacteriana.