INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS HIPNAZOLAM

A biotransformação do midazolam é mediada predominantemente pelo citocromo P-450 3A4. Aproximadamente 25% do total de enzimas hepáticas¹ do sistema citocromo P450 em adultos correspondem à subfamília 3A4. Inibidores e indutores dessa isoenzima podem produzir interações farmacológicas com o midazolam (ver Precauções).
Estudos de interações com midazolam:

Inibidores do CYP 3A4

Cetoconazol
A administração concomitante de midazolam e cetoconazol aumentou 16 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre ambos os fármacos é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e cetoconazol (ver Precauções).

Itraconazol
A administração concomitante de midazolam e itraconazol aumentou 6 a 11 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e itraconazol (ver Precauções).

Fluconazol
A administração concomitante de midazolam e fluconazol aumentou 3 a 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica entre midazolam e fluconazol é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e fluconazol (ver Precauções).

Eritromicina
A administração concomitante de midazolam e eritromicina aumentou 3 a 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. Resultados de testes psicomotores também demonstraram interação clinicamente significante entre esses fármacos.
Não se recomenda a prescrição de midazolam a pacientes em uso de eritromicina. Se utilizado, deve-se reduzir a dose de midazolam em 50 a 75% (ver Precauções).

Roxitromicina
A administração concomitante de midazolam e roxitromicina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em aproximadamente 50%. Portanto, é improvável que a fraca interação farmacocinética e farmacodinâmica seja clinicamente significante e não deve impedir o uso terapêutico seguro do midazolam.

Azitromicina
A administração concomitante de midazolam e azitromicina não teve efeito na exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam.
É improvável que o pequeno efeito da azitromicina na taxa de absorção do midazolam seja clinicamente significante. Estes fármacos podem ser administrados concomitantemente, sem necessidade de ajuste de dose do midazolam.

Diltiazem
A administração concomitante de midazolam e diltiazem aumentou quase 4 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. A interação farmacocinética e farmacodinâmica é clinicamente significante. Portanto, não se recomenda o uso oral concomitante de midazolam e diltiazem; entretanto, se isto não puder ser evitado, a dose de midazolam deve ser reduzida em, no mínimo, 50% (ver Precauções).

Verapamil
A administração concomitante de midazolam e verapamil aumentou quase 3 vezes a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam. As alterações farmacocinéticas foram clinicamente significantes; portanto, a dose usual de midazolam deve ser reduzida em no mínimo 50% durante tratamento concomitante com verapamil (ver Precauções).

Saquinavir
A administração concomitante de dose única oral de 7,5 mg de midazolam após 3 a 5 dias de tratamento com saquinavir (1200 mg t.i.d.) em 12 voluntár ios sadios aumentou a exposição ao midazolam em concent rações mais de 2 vezes maiores.
O saquinavir aumentou a meia-vida de eliminação do midazolam de 4,3 para 10,9 horas, e a biodisponibilidade absoluta de 41 para 90%. O aumento das concentrações plasmáticas do midazolam durante o tratamento com saquinavir intensificaram os efeitos sedativos; portanto, durante tratamento com saquinavir, a dose oral de midazolam deve ser reduzida em 50%(ver Precauções).

Cimetidina
A administração concomitante de midazolam e cimetidina aumentou cerca de um terço a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam ou não teve efeito na farmacocinética do midazolam. Os achados não indicam uma interação clinicamente significante entre midazolam e cimetidina. Ambos os fármacos podem ser administrados concomitantemente sem necessidade de ajuste de dose do midazolam.

Ranitidina
A administração concomitante de midazolam e ranitidina aumentou a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 23 a 66% ou não teve efei to na farmacocinét ica do midazolam. Os achados sugerem que uma interação clinicamente significante entre midazolam e ranitidina é improvável na prática clínica e que não é necessário ajuste de dose do midazolam.

Terbinafina
A administração concomitante de midazolam e terbinafina não teve efeito na farmacocinética ou farmacodinâmica do midazolam.

Indutores do CYP3A4

Carbamazepina e fenitoína
Em pacientes com epilepsia², em uso de carbamazepina e/ou fenitoína, a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam foi de apenas 6% em relação à observada em voluntários sadios e efeitos sedativos foram mínimos ou ausentes. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significante entre o midazolam e fármacos anticonvulsivantes. Doses maiores de midazolam são necessárias em pacientes em uso de carbamazepina ou fenitoína (ver Precauções).

Rifampicina
A administração concomitante de midazolam e rifampicina reduziu a exposição sistêmica (área sob a curva) ao midazolam em 96%. Durante tratamento concomitante, os efeitos farmacodinâmicos foram consideravelmente menores que os verificados com o midazolam em monoterapia. Os resultados demonstram uma interação clinicamente significante entre midazolam e rifampicina.
Portanto, em pacientes em tratamento com rifampicina, são necessárias doses mais elevadas de midazolam para produzir sedação³ suficiente (ver Precauções).

Etanol
Deve-se evitar o uso concomitante com álcool. O efeito sedativo pode ser aumentado quando Hipnazolam® for utilizado em associação a álcool. Isto afeta a capacidade de dirigir ou operar máquinas.