CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS AVODART

Propriedades farmacodinâmicas:

A dutasterida é um inibidor duplo de 5α-redutase. Inibe as duas isoenzimas de 5α-redutase, tipo 1 e tipo 2, que são responsáveis pela conversão de testosterona para 5α-diidrotestosterona (DHT). DHT é o principal androgênio responsável pela hiperplasia¹ do tecido² prostático glandular.

Efeitos sobre DHT/testosterona: O efeito máximo de doses diárias de AVODART sobre a redução de DHT é dependente da dose e é observado dentro de 1-2 semanas. Após 1 semana e 2 semanas de administração diária de AVODART 0,5 mg, as concentrações séricas medianas de DHT foram reduzidas em 85% e 90%, respectivamente. Em pacientes com HPB tratados com 0,5 mg de dutasterida diariamente, a redução mediana em DHT foi de 94% após 1 ano, e de 93% após 2 anos e o aumento mediano dos níveis séricos de testosterona foi de 19% após 1 e 2 anos. Esta é uma conseqüência esperada da inibição de 5α-redutase e não resultou em nenhum evento adverso conhecido.

Propriedades farmacocinéticas:

Absorção: A dutasterida é administrada por via oral em solução, na forma de cápsulas gelatinosas moles. Após a administração de uma dose única de 0,5 mg, as concentrações séricas máximas de dutasterida ocorrem dentro de 1-3 horas. A biodisponibilidade absoluta no homem é de aproximadamente 60%, com relação a uma infusão intravenosa de 2 horas. A biodisponibilidade de dutasterida não é afetada pelos alimentos.

Distribuição: Dados farmacocinéticos após doses orais únicas e repetidas mostram que a dutasterida tem um grande volume de distribuição (300 a 500 litros). A dutasterida exibe alta ligação às proteínas³ plasmáticas (> 99,5%). Após a administração diária, as concentrações séricas de dutasterida atingem 65% da concentração do estado de equilíbrio após 1 mês, e aproximadamente 90% após 3 meses. Concentrações séricas no estado de equilíbrio (Css) de aproximadamente 40 ng/ml são atingidas após 6 meses de administração de 0,5 mg, uma vez ao dia. De maneira similar aos níveis séricos, as concentrações de dutasterida no sêmen⁴ atingiram o estado de equilíbrio após 6 meses. Após 52 semanas de tratamento, as concentrações de dutasterida no sêmen⁴ foram em média 3,4 ng/ml (variação de 0,4 a 14 ng/ml). O particionamento de dutasterida do soro⁵ para o sêmen⁴ foi em média de 11,5%.

Biotransformação: In vitro, a dutasterida é metabolizada pela enzima⁶ CYP450-3A4 do citocromo P-450 humano para dois metabólitos⁷ secundários monoidroxilados, mas não é metabolizada por CYP450-1A2, 2C9, 2C19 ou 2D6. No soro⁵ humano, após a administração até o estado de equilíbrio, dutasterida inalterada, 3 metabólitos⁷ principais (4'-hidroxidutasterida, 1,2-diidrodutasterida e 6-hidroxidutasterida) e 2 metabólitos⁷ secundários (6,4'-diidroxidutasterida e 15-hidroxidutasterida), conforme avaliado pela resposta espectrométrica de massa, foram detectados. Os cinco metabólitos⁷ séricos humanos de dutasterida foram detectados no soro⁵ de ratos. No entanto, a estereoquímica das adições de hidroxil nas posições 6 e 15 nos metabólitos⁷ de seres humanos e de ratos não é conhecida.

Eliminação: A dutasterida é extensivamente metabolizada. Após administração oral de dutasterida 0,5 mg/dia até o estado de equilíbrio em seres humanos, 1,0% a 15,4% (média de 5,4%) da dose administrada são eliminados como dutasterida nas fezes. O restante é eliminado nas fezes como 4 metabólitos⁷ principais, contendo 39%, 21%, 7% e 7% cada do material relacionado à droga e 6 metabólitos⁷ secundários (menos de 5% cada um). Apenas quantidades residuais de dutasterida inalterada (menos de 0,1% da dose) são detectadas na urina⁸ humana. Em concentrações terapêuticas, a meia-vida terminal de dutasterida é de 3 a 5 semanas. As concentrações séricas permanecem detectáveis (mais de 0,1 ng/ml) por até 4 a 6 meses após a descontinuação do tratamento.

Linearidade/não-linearidade: A farmacocinética de dutasterida pode ser descrita como processo de absorção de primeira ordem e duas vias de eliminação paralelas, uma saturável (dependente da concentração) e uma não-saturável (independente da concentração). Em concentrações séricas baixas (menos de 3 ng/ml), a dutasterida é eliminada rapidamente, por ambas as vias de eliminação, a dependente e a independente da concentração. Doses únicas de 5 mg ou menos mostraram evidências de rápido clearance e uma meia-vida curta de 3 a 9 dias. Em concentrações séricas, acima de 3 ng/ml, a dutasterida é eliminada lentamente (0,35 a 0,58 litro/h), principalmente por eliminação linear não-saturável, com meia-vida terminal de 3 a 5 semanas. Em concentrações terapêuticas, após administração repetida de 0,5 mg/dia, o clearance mais lento predomina, e o clearance total é linear e independente da concentração. Idosos: A farmacocinética e a farmacodinâmica de dutasterida foram avaliadas em 36 indivíduos do sexo masculino, entre as idades de 24 e 87 anos, após a administração de uma dose única de 5 mg de dutasterida. A exposição à dutasterida, representada pelos valores de ASC e Cmáx, não foi estatisticamente diferente quando comparada entre os grupos etários. A meia-vida não foi estatisticamente diferente, ao comparar o grupo de 50-69 anos de idade ao grupo de indivíduos acima de 70 anos de idade, que abrange a faixa etária da maioria dos homens com HPB. Nenhuma diferença no efeito da droga, medido pela redução de DHT, foi observada entre os grupos etários. Os resultados indicaram que não é necessário nenhum ajuste da dose de dutasterida com base na idade. Insuficiência renal⁹: O efeito da insuficiência renal⁹ sobre a farmacocinética de dutasterida não foi estudada. No entanto, menos de 0,1% de uma dose de 0,5 mg de dutasterida no estado de equilíbrio é recuperado na urina⁸ humana; assim, nenhum ajuste na dose é previsto para pacientes¹⁰ com insuficiência renal⁹. Insuficiência hepática¹¹: O efeito sobre a farmacocinética de dutasterida em insuficiência hepática¹¹ não foi estudado (ver Advertências).

Resultado de eficácia - A administração de dutasterida 0,5 mg/dia ou placebo¹² foi avaliada em 4.325 indivíduos do sexo masculino, com próstatas aumentadas (mais de 30 cc) em três estudos de eficácia primária, duplo-cegos, multicêntricos, controlados com placebo¹², com duração de 2 anos. Em homens com HPB, AVODART trata e previne a progressão da doença reduzindo o risco de retenção urinária aguda¹³ (RUA) e a necessidade de intervenção cirúrgica, além de proporcionar uma melhora estatisticamente significativa dos sintomas¹⁴ do trato urinário¹⁵ inferior (STUI), da taxa de fluxo urinário máximo (Qmáx) e do volume da próstata¹⁶ com relação a placebo¹². Essas melhoras em STUI, Qmáx e volume da próstata¹⁶ foram observadas ao longo de 24 meses e STUI e Qmáx continuaram a melhorar por mais 2 anos nos estudos de extensão abertos. Além disso, foi mantida a redução no tamanho (volume) da próstata¹⁶ por mais 2 anos, em estudos de extensão abertos.