CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DIOVAN TRIPLO

Farmacodinâmica

Valsartana + Hidroclorotiazida

O hormônio¹ ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela enzima² conversora da angiotensina (ECA). A angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células³ de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação da pressão arterial⁴. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de aldosterona.

A valsartana é um antagonista⁵ dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após bloqueio da Angiotensina I com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que aparentemente contrablanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista⁶ parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.

A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte angiotensina I em angiotensina II e degrada a bradicinina⁷. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais⁸ relacionados a bradicinina⁷ é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com inibidores da ECA, a incidência⁹ de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica¹⁰ com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético¹¹ tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais¹² ou canais de íons¹³ importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão¹⁴ reduz a pressão arterial⁴, sem afetar a frequência cardíaca.

Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da atividade antihipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da pressão arterial⁴ é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial⁴ com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se mantém durante a terapia em longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial⁴.

O sítio de ação dos diuréticos¹⁵ tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal¹⁶ dos rins¹⁷. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal¹⁸, sendo os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos¹⁵ tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal¹⁶. O mecanismo de ação dos diuréticos¹⁵ tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons¹³ Na+ e Cl-, talvez por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos¹⁹. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a administração concomitante de um antagonista⁵ de angiotensina II tende a reverter o quadro de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos¹⁵.

Anlodipino

O anlodipino é um inibidor do influxo do íon²⁰ de cálcio (bloqueador do canal lento de cálcio ou antagonista⁵ do íon²⁰ cálcio) e inibe o influxo transmembrana do íon²⁰ cálcio para o interior da musculatura lisa cardíaca e vascular²¹.

O mecanismo da ação anti-hipertensiva deve-se ao efeito relaxante direto na musculatura vascular²¹ lisa.

O mecanismo preciso pelo qual o anlodipino alivia a angina²² não está completamente definido, mas reduz o grau de isquemia²³ total pelas duas seguintes ações:

 - dilata as arteríolas²⁴ periféricas e, desta maneira, reduz a resistência periférica²⁵ total (pós-carga) contra o trabalho cardíaco. Uma vez que a frequência cardíaca permanece estável, esta redução de carga diminui o consumo de energia miocárdica e a necessidade de oxigênio.

 - o mecanismo de ação também envolve, provavelmente, a dilatação das artérias coronárias²⁶ principais e arteríolas²⁴ coronárias, em regiões normais e isquêmicas. Esta dilatação aumenta a liberação de oxigênio no miocárdio²⁷ em pacientes com espasmo²⁸ coronariano arterial (angina²² de Prinzmetal ou angina²² variante) e abranda a vasoconstrição²⁹ coronariana induzida pelo fumo.

Em pacientes com hipertensão¹⁴, a dose única diária proporciona reduções clinicamente significantes na pressão sanguínea durante o intervalo de 24 horas, tanto nas posições supina quanto do indivíduo em pé. Devido ao lento início de ação, a hipotensão³⁰ aguda não constitui uma característica da administração de anlodipino.

Em pacientes com angina²², a administração de dose única diária de anlodipino aumenta o tempo total de exercício, tempo de início da angina²² e tempo para atingir 1 mm de depressão no segmento ST, além de diminuir a frequência de crises anginosas e o consumo de comprimidos de nitroglicerina.

Os estudos in vitro demonstraram que cerca de 97,5% do anlodipino circulante está ligado às proteínas³¹ plasmáticas.

O anlodipino não foi associado a qualquer efeito metabólico adverso ou alteração nos lípides plasmáticos, sendo adequada para uso em pacientes com asma³², diabetes³³ e gota³⁴.

Farmacocinética

Valsartana

A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h).

A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem alterações na cinética³⁵ da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo, quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.

A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas³¹ séricas (94 – 97%), principalmente a albumina³⁶ sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 litros/h), quando comparado com a circulação³⁷ sanguínea hepática³⁸ (cerca de 30 litros/h). Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina³⁹, principalmente como composto inalterado.

Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC⁴⁰) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC⁴⁰, entretanto, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos.

Hidroclorotiazida

A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 h), com absorção similar para as formas farmacêuticas suspensão e comprimidos. As cinéticas⁴¹ de distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 – 15 horas.

O aumento de concentração média na área sob a curva é linear e dose-proporcional na faixa terapêutica¹⁰. Não ocorrem alterações na cinética³⁵ da hidroclorotiazida em administrações repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária.

A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 60 – 80% após administração oral, com > 95% da dose absorvida são excretados na urina³⁹ como composto inalterado e cerca de 4% como composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-m-benzenodisulfonamida).

Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância clínica.

Valsartana + hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando a droga é administrada com valsartana. A cinética³⁵ da valsartana não é acentuadamente afetada pela administração concomitante com hidroclorotiazida. Essa interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida, uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo⁴².

Populações de pacientes especiais

Pacientes idosos

Observou-se uma exposição sistêmica a valsartana um pouco maior em indivíduos idosos do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado clínico.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico⁴³ da hidroclorotiazida está reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal⁴⁴

Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com clearance (depuração) de creatinina⁴⁵ entre 30 – 70 mL/min.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de valsartana + hidroclorotiazida em pacientes com insuficiência renal⁴⁴ grave (clearance (depuração) de creatinina⁴⁵ < 30 mL/min) ou em pacientes sob diálise⁴⁶.

No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas³¹ séricas, sendo improvável sua remoção por diálise⁴⁶, enquanto que o clearance (depuração) da hidroclorotiazida pode ser aumentado pela diálise⁴⁶.

O clearance (depuração) renal⁴⁷ da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal⁴⁷. Como esperado para um composto excretado quase que exclusivamente pelos rins¹⁷, a função renal⁴⁷ determina efeito acentuado sobre a cinética³⁵ da hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

Pacientes com insuficiência hepática⁴⁸

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática³⁸ (vide “Precauções e Advertências”).

Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida, não sendo necessário qualquer ajuste de dosagem.

Anlodipino

- Absorção

Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos plasmáticos entre 6 e 12 horas após a dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%. O volume de distribuição é de aproximadamente 21 L/kg. A absorção não é alterada pela ingestão de alimentos.

 - Metabolismo⁴⁹/Eliminação

A meia-vida de eliminação terminal plasmática é de cerca de 35 a 50 horas, o que é consistente com a dose única diária. Os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio (steady-state) são obtidos após 7-8 dias de doses consecutivas. O anlodipino é amplamente metabolizado no fígado⁵⁰ em metabólitos⁵¹ inativos, com 10% do fármaco⁵² inalterado e 60% dos metabólitos⁵¹ excretados na urina³⁹.

Uso em Pacientes Idosos

O tempo para alcançar o pico de concentração plasmática do anlodipino é similar para indivíduos jovens e idosos. Em pacientes idosos, o clearance tende a estar diminuído, resultando em aumentos na área sob a curva (AUC⁴⁰) e na meia-vida de eliminação plasmática. Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁵³, aumentos na área sob a curva (AUC⁴⁰) e na meia-vida de eliminação ocorreram conforme o esperado para pacientes⁵⁴ com a idade do grupo estudado.