RESULTADOS DE EFICÁCIA DIOVAN TRIPLO

Dados de segurança pré-clínicos

Valsartana + Hidroclorotiazida

Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais, com valsartana, com hidroclorotiazida e com a associação dos dois, não houve evidência de toxicidade¹ sistêmica ou em órgãos-alvo. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos parâmetros das células² vermelhas do sangue³ (eritrócitos⁴, hemoglobina⁵ e hematócrito⁶) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica⁷ renal⁸ (aumento moderado a grave da ureia⁹ plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve do volume urinário dos eletrólitos¹⁰, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia¹¹ da arteríola¹² aferente com a maior dosagem). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a maior dosagem, e principalmente nos rins¹³, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia¹⁴ com ureia⁹ e creatinina¹⁵ elevadas.

Observou-se, também, em ambas as espécies, hipertrofia¹¹ das células² justaglomerulares renais.

Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando comparado com o do valsartana isolado) e não por ação aditiva produtora de hipotensão¹⁶ prolongada, particularmente em marmotas. Para doses terapêuticas da valsartana + hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia¹¹ das células² justaglomerulares não parece ter qualquer relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.

Não foram realizados testes de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com a combinação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que não existe evidência de qualquer tipo de interação entre os dois compostos. No entanto, ambos os compostos foram testados individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, com resultados negativos.

Anlodipino

 - Carcinogênese

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para fornecer níveis de dose diária de 0,5; 1,25 e 2,5 mg/kg/dia, não demonstraram nenhuma evidência de carcinogenicidade. A dose mais alta (similar no caso de camundongos, e o dobro* no caso ratos, à dose clínica máxima recomendada de 10 mg na base de mg/m2) estava próxima à dose máxima tolerada por camundongos, mas não por ratos.

 - Mutagênese

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados ao fármaco¹⁷, mesmo em níveis de genes ou cromossomos¹⁸.

 - Distúrbios da Fertilidade

Não houve efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes da reprodução¹⁹) em doses até 10 mg/kg/dia (8 vezes* a dose máxima recomendada para humanos - 10 mg - na base de mg/m2).

*baseada em um paciente com peso de 50 kg.

Uso em Pacientes com Insuficiência Cardíaca²⁰

Estudos hemodinâmicos e estudos clínicos controlados baseados na resposta ao exercício em pacientes portadores de insuficiência cardíaca²⁰ classes NYHA II a IV, demonstraram que o anlodipino não levou a uma deterioração clínica quando avaliada em relação à tolerância ao exercício, fração de ejeção ventricular esquerda e sintomatologia clínica.

Um estudo placebo²¹ controlado (PRAISE) para avaliar pacientes portadores de insuficiência cardíaca²⁰ classes NYHA III e IV recebendo digoxina, diuréticos²² e inibidores da enzima²³ conversora de angiotensina (ECA) demonstrou que o anlodipino não leva a um aumento no risco da mortalidade²⁴ ou mortalidade²⁴ emorbidade combinadas em pacientes com insuficiência cardíaca²⁰.

Em um estudo placebo²¹-controlado com anlodipino, de acompanhamento de longo prazo (PRAISE-2), em pacientes com insuficiência cardíaca²⁰ classes NYHA III e IV, sem sintomas²⁵ clínicos ou sinais²⁶ sugestivos de doença isquêmica pré-existente, em doses estáveis de inibidores da ECA, digitálicos e diuréticos²², o anlodipino não teve qualquer efeito na mortalidade²⁴ total ou cardiovascular. Nesta mesma população, o fármaco¹⁷ foi associado a um aumento de relatos de edema pulmonar²⁷, apesar de não existir qualquer diferença significante na incidência²⁸ de piora da insuficiência cardíaca²⁰ quando comparada ao placebo²¹.