CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS ÁCIDO ZOLEDRÔNICO

Atualizado em 28/05/2016

 • Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bisfosfonato.

O ácido zoledrônico pertence a uma nova classe de bisfosfonatos altamente potentes que atuam especificamente no osso. É um dos mais potentes inibidores da reabsorção óssea osteoclástica conhecida até o momento.

A ação seletiva dos bisfosfonatos no osso é baseada em sua elevada afinidade por osso mineralizado, mas o mecanismo molecular preciso que conduz à inibição da atividade osteoclástica é ainda desconhecido. Nos estudos a longo prazo em animais, o ácido zoledrônico inibe a reabsorção óssea sem afetar adversamente a formação, mineralização, ou propriedades mecânicas do osso.

Além de ser um inibidor muito potente da reabsorção óssea, o ácido zoledrônico também tem várias propriedades antitumorais que poderiam contribuir para sua eficácia global, no tratamento da doença óssea metastática. As seguintes propriedades foram demonstradas nos estudos pré-clínicos:

 - in vivo: inibição da reabsorção óssea osteoclástica, alterando o microambiente da medula óssea1, tornando-a menos propícia ao crescimento das células2 tumorais, atividade antiangiogênica e atividade antinociceptiva.

 - in vitro: inibição da proliferação dos osteoblastos, atividade citostática e pró-apoptótica direta sobre as células2 tumorais, efeito citostático3 sinérgico com outros fármacos antineoplásicos e atividade antiadesão/invasão.


 • Farmacocinética

Infusões únicas e múltiplas de 2, 4, 8 e 16 mg de ácido zoledrônico, com a duração de 5(cinco) e 15(quinze) minutos, em 64(sessenta e quatro) pacientes com metástases4 ósseas, originaram os seguintes dados farmacocinéticos, que se verificou serem independentes da dose.

Após início da infusão de ácido zoledrônico, as concentrações plasmáticas de fármaco5 aumentaram rapidamente, atingindo o máximo no final do período de infusão, seguidas por uma rápida diminuição para < 10% do valor máximo após 4(quatro) horas e < 1% do valor máximo após 24(vinte e quatro) horas, com um período subsequente prolongado de concentrações muito baixas, não excedendo 0,1% do valor máximo previamente à segunda infusão do fármaco5 no dia 28.

O ácido zoledrônico administrado intravenosamente é eliminado em três fases: desaparecimento bifásico rápido da circulação6 sistêmica, com meia-vida t1/2 alfa de 0,24 e t1/2 beta de 1,87 horas, seguido de uma longa fase de eliminação, com meia-vida de eliminação terminal t1/2 gama de 146(cento e quarenta e seis) horas. Não ocorreu acúmulo de fármaco5 no plasma7 após administração de doses múltiplas do fármaco5 a cada 28(vinte e oito) dias. O ácido zoledrônico não é metabolizado e é excretado inalterado por via renal8. Durante as primeiras 24(vinte e quatro) horas, 39 ± 16% da dose administrada é recuperada na urina9, enquanto a restante se encontra ligada principalmente ao tecido ósseo10. Do tecido ósseo10, é liberado novamente para a circulação6 sistêmica, muito lentamente, e eliminado por via renal8. O clearance (depuração) corpóreo total é de 5,04 ± 2,5 L/h, independentemente da dose, e não é afetado pelo sexo, idade, raça ou peso corporal. O aumento do tempo de infusão de 5(cinco) para 15(quinze) minutos provocou uma diminuição de 30% na concentração de ácido zoledrônico, no final da infusão; no entanto, não demonstrou alteração na área sob a curva da concentração plasmática versus tempo. Não estão disponíveis dados de farmacocinética para o ácido zoledrônico em pacientes, com hipercalcemia, ou em pacientes com insuficiência hepática11. O ácido zoledrônico não inibe as enzimas do P450 humano in vitro; não demonstrou biotransformação e, em estudos em animais, menos de 3% da dose administrada foi recuperada nas fezes, sugerindo a não existência de um papel relevante da função hepática12 na farmacocinética do ácido zoledrônico.

O clearance (depuração) renal8 do ácido zoledrônico foi correlacionado com o clearance(depuração)

da creatinina13 de forma significativamente positiva, em que o clearance (depuração) renal8 representa 75 ± 33% do clearance (depuração) da creatinina13, a qual mostrou valores médios de 84 ± 29 mL/min (média de 22 a 143 mL/min) nos 64(sessenta e quatro) pacientes com câncer14 estudados. A análise populacional mostrou que, para um paciente com clearance (depuração) da creatinina13 de 20 mL/min (insuficiência renal15 grave), ou 50 mL/min (insuficiência16 moderada), estima-se um clearance (depuração) correspondente para o ácido zoledrônico de 37% ou 72%, respectivamente, daquele de um paciente com clearance(depuração) da creatinina13 de 84 mL/min. Os dados farmacocinéticos disponíveis em pacientes com insuficiência renal15 grave são limitados [clearance (depuração) da creatinina13 < 30 mL/min].

O ácido zoledrônico não demonstra afinidade para os componentes celulares do sangue17, e a ligação às proteínas18 plasmáticas é baixa (aproximadamente 56%) e independente da concentração de ácido zoledrônico.

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Complementos


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1 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.

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2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Citostático: Diz-se de substância que inibe o crescimento ou a reprodução das células.
4 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
5 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
6 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.

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7 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
8 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
9 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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10 Tecido Ósseo: TECIDO CONJUNTIVO especializado, principal constituinte do ESQUELETO. O componente celular básico (principle) do osso é constituído por OSTEOBLASTOS, OSTEÓCITOS e OSTEOCLASTOS, enquanto COLÁGENOS FIBRILARES e cristais de hidroxiapatita formam a MATRIZ ÓSSEA.
11 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
12 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
13 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
14 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
15 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
16 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.

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17 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
18 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.

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