REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ÁCIDO ZOLEDRÔNICO
Os valores das frequências das reações adversas ao ácido zoledrônico 4 mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com tratamento crônico1. As reações adversas ao ácido zoledrônico são geralmente leves e transitórias e são semelhantes às relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com ácido zoledrônico, ou com pamidronato 90 mg. A administração intravenosa tem sido mais habitualmente associada com uma síndrome2 semelhante à gripe3, em cerca de 9% dos pacientes, incluindo dor óssea, febre4, fadiga5 e arrepios. Ocasionalmente, foram reportados casos de artralgia6 e mialgia7 em aproximadamente 3% dos pacientes.
Frequentemente, a redução da excreção de cálcio renal8 é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico, em aproximadamente 20% dos pacientes, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. O cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos assintomáticos em aproximadamente 3% dos pacientes.
Reações gastrintestinais, tais como náuseas9 (5,8%) e vômitos10 (2,6%) foram relatadas após infusão
intravenosa de ácido zoledrônico. Ocasionalmente foram descritas reações locais, tais como rubor,
ou inchaço11 e/ou dor no local da injeção12, em menos de 1% dos pacientes.
Foi relatada anorexia13 em 1,5% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Foram observados poucos casos de rash14 (erupção15 cutânea16), ou prurido17 (abaixo de 1%). Tal como com outros bisfosfonatos, foram descritos casos de conjuntivite18 em aproximadamente 1%.
Houve alguns relatos de comprometimento da função renal8 (2,3%); entretanto, outros fatores de risco nesta população de pacientes podem ter contribuído também. Com base na análise agrupada dos estudos placebo19-controlados, anemia20 grave (Hb < 8,0 g/dL) foi relatada em 5,2% dos pacientes, recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 4,2% dos pacientes recebendo placebo19.
As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 5, resultam dos estudos clínicos predominantemente após tratamento crônico1, com ácido zoledrônico:
Tabela 5
As reações adversas são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção:
Apesar de não observada com ácido zoledrônico, a administração de bisfosfonatos foi associada com broncoconstrição, em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico.
Em um estudo clínico controlado duplo-cego, randomizado21, com duração de três anos que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrônico 5 mg uma vez ao ano vs placebo19 no tratamento de osteoporose22, na pós-menopausa23 (OPM), a incidência24 geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3862) e 1,9% (75 de 3852) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo19, respectivamente. A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3862) e 0,6% (22 de 3852) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo19, respectivamente. O desequilíbrio observado neste estudo clínico não foi observado em outros estudos clínicos, com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com ácido zoledrônico (ácido zoledrônico) 4 mg a cada 3(três)-4(quatro) semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás da incidência24 aumentada de fibrilação atrial neste único estudo clínico é desconhecido.
EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO
As seguintes reações adversas foram reportadas durante o uso, após o registro do ácido zoledrônico.
Considerando-se que estes relatos são provenientes de uma população de tamanho incerto e sujeitos a diversos fatores influenciadores, não é possível estimar com segurança sua frequência, ou estabelecer uma relação causal de exposição à droga. Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula25) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer26 tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico (pouco comum).
Muitos destes pacientes tiveram sinais27 de infecção28 local, incluindo osteomielite29, e a maioria dos relatos referem-se a pacientes com câncer26 seguido de extrações de dentes, ou outras cirurgias dentárias.
Osteonecrose de mandíbula25 tem fatores de risco múltiplos bem documentados, incluindo um diagnóstico30 de câncer26, terapias concomitantes (por ex. quimioterapia31, radioterapia32, corticosteróides) e comorbidades33 (por ex. anemia20, coagulopatias, infecção28, doença oral preexistente). Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada (veja “Advertências”). Os dados sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula25 baseada no tipo de tumor34 (câncer26 de mama35 avançado, mieloma36 múltiplo).
Em casos muito raros, os seguintes eventos foram reportados: hipotensão37, levando à íncope, ou colapso38 circulatório, principalmente em pacientes com fatores de risco, fibrilação atrial, sonolência,
broncoconstrição, reação anafilática39/choque40 e urticária41.
- SUPERDOSE
A experiência clínica com superdose aguda de ácido zoledrônico é limitada. Os pacientes que receberem doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados, sendo que as seguintes anormalidades foram observadas, insuficiência renal42 (incluindo falência renal8) e anormalidades dos eletrólitos43 séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). Na eventualidade de hipocalcemia44, devemse administrar infusões de gluconato de cálcio conforme indicado clinicamente.