REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ÁCIDO ZOLEDRÔNICO

Atualizado em 28/05/2016

Os valores das frequências das reações adversas ao ácido zoledrônico 4 mg baseiam-se principalmente em dados obtidos com tratamento crônico1. As reações adversas ao ácido zoledrônico são geralmente leves e transitórias e são semelhantes às relatadas com outros bisfosfonatos e espera-se que ocorram em aproximadamente um terço dos pacientes tratados com ácido zoledrônico, ou com pamidronato 90 mg. A administração intravenosa tem sido mais habitualmente associada com uma síndrome2 semelhante à gripe3, em cerca de 9% dos pacientes, incluindo dor óssea, febre4, fadiga5 e arrepios. Ocasionalmente, foram reportados casos de artralgia6 e mialgia7 em aproximadamente 3% dos pacientes.

Frequentemente, a redução da excreção de cálcio renal8 é acompanhada por uma diminuição nos níveis de fosfato sérico, em aproximadamente 20% dos pacientes, a qual é assintomática, não requerendo tratamento. O cálcio sérico pode cair para níveis hipocalcêmicos assintomáticos em aproximadamente 3% dos pacientes.

Reações gastrintestinais, tais como náuseas9 (5,8%) e vômitos10 (2,6%) foram relatadas após infusão

intravenosa de ácido zoledrônico. Ocasionalmente foram descritas reações locais, tais como rubor,

ou inchaço11 e/ou dor no local da injeção12, em menos de 1% dos pacientes.

Foi relatada anorexia13 em 1,5% dos pacientes tratados com ácido zoledrônico 4 mg. Foram observados poucos casos de rash14 (erupção15 cutânea16), ou prurido17 (abaixo de 1%). Tal como com outros bisfosfonatos, foram descritos casos de conjuntivite18 em aproximadamente 1%.

Houve alguns relatos de comprometimento da função renal8 (2,3%); entretanto, outros fatores de risco nesta população de pacientes podem ter contribuído também. Com base na análise agrupada dos estudos placebo19-controlados, anemia20 grave (Hb < 8,0 g/dL) foi relatada em 5,2% dos pacientes, recebendo ácido zoledrônico 4 mg versus 4,2% dos pacientes recebendo placebo19.

As seguintes reações adversas, listadas na Tabela 5, resultam dos estudos clínicos predominantemente após tratamento crônico1, com ácido zoledrônico:


Tabela 5

As reações adversas são classificadas de acordo com a sua frequência, primeiro as mais frequentes, usando a seguinte convenção:



Apesar de não observada com ácido zoledrônico, a administração de bisfosfonatos foi associada com broncoconstrição, em pacientes asmáticos sensíveis ao ácido acetilsalicílico.

Em um estudo clínico controlado duplo-cego, randomizado21, com duração de três anos que avaliou a eficácia e segurança do ácido zoledrônico 5 mg uma vez ao ano vs placebo19 no tratamento de  osteoporose22, na pós-menopausa23 (OPM), a incidência24 geral de fibrilação atrial foi de 2,5% (96 de 3862) e 1,9% (75 de 3852) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo19, respectivamente. A taxa de eventos adversos graves de fibrilação atrial foi de 1,3% (51 de 3862) e 0,6% (22 de 3852) em pacientes, recebendo ácido zoledrônico 5 mg e placebo19, respectivamente. O desequilíbrio observado neste estudo clínico não foi observado em outros estudos clínicos, com ácido zoledrônico, incluindo aqueles com ácido zoledrônico (ácido zoledrônico) 4 mg a cada 3(três)-4(quatro) semanas em pacientes oncológicos. O mecanismo por trás da incidência24 aumentada de fibrilação atrial neste único estudo clínico é desconhecido.


EXPERIÊNCIA PÓS-COMERCIALIZAÇÃO

As seguintes reações adversas foram reportadas durante o uso, após o registro do ácido zoledrônico.

Considerando-se que estes relatos são provenientes de uma população de tamanho incerto e sujeitos a diversos fatores influenciadores, não é possível estimar com segurança sua frequência, ou estabelecer uma relação causal de exposição à droga. Casos de osteonecrose (principalmente de mandíbula25) têm sido relatados predominantemente em pacientes com câncer26 tratados com bisfosfonatos, incluindo ácido zoledrônico (pouco comum).

Muitos destes pacientes tiveram sinais27 de infecção28 local, incluindo osteomielite29, e a maioria dos relatos referem-se a pacientes com câncer26 seguido de extrações de dentes, ou outras cirurgias dentárias.

Osteonecrose de mandíbula25 tem fatores de risco múltiplos bem documentados, incluindo um diagnóstico30 de câncer26, terapias concomitantes (por ex. quimioterapia31, radioterapia32, corticosteróides) e comorbidades33 (por ex. anemia20, coagulopatias, infecção28, doença oral preexistente). Embora não possa ser determinada a causalidade, é prudente evitar cirurgias dentárias, pois a recuperação pode ser prolongada (veja “Advertências”). Os dados sugerem uma frequência maior de relatos de osteonecrose de mandíbula25 baseada no tipo de tumor34 (câncer26 de mama35 avançado, mieloma36 múltiplo).

Em casos muito raros, os seguintes eventos foram reportados: hipotensão37, levando à íncope, ou colapso38 circulatório, principalmente em pacientes com fatores de risco, fibrilação atrial, sonolência,

broncoconstrição, reação anafilática39/choque40 e urticária41.


- SUPERDOSE

A experiência clínica com superdose aguda de ácido zoledrônico é limitada. Os pacientes que receberem doses mais elevadas do que as recomendadas devem ser cuidadosamente monitorados, sendo que as seguintes anormalidades foram observadas, insuficiência renal42 (incluindo falência renal8) e anormalidades dos eletrólitos43 séricos (incluindo cálcio, fósforo e magnésio). Na eventualidade de hipocalcemia44, devemse administrar infusões de gluconato de cálcio conforme indicado clinicamente.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
2 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
3 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.
4 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
5 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
6 Artralgia: Dor em uma articulação.
7 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
8 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
9 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
10 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
11 Inchaço: Inchação, edema.
12 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
13 Anorexia: Perda do apetite ou do desejo de ingerir alimentos.
14 Rash: Coloração avermelhada da pele como conseqüência de uma reação alérgica ou infecção.
15 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
16 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
17 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
18 Conjuntivite: Inflamação da conjuntiva ocular. Pode ser produzida por alergias, infecções virais, bacterianas, etc. Produz vermelhidão ocular, aumento da secreção e ardor.
19 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
20 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
21 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
22 Osteoporose: Doença óssea caracterizada pela diminuição da formação de matriz óssea que predispõe a pessoa a sofrer fraturas com traumatismos mínimos ou mesmo na ausência deles. É influenciada por hormônios, sendo comum nas mulheres pós-menopausa. A terapia de reposição hormonal, que administra estrógenos a mulheres que não mais o produzem, tem como um dos seus objetivos minimizar esta doença.
23 Menopausa: Estado fisiológico caracterizado pela interrupção dos ciclos menstruais normais, acompanhada de alterações hormonais em mulheres após os 45 anos.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.

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25 Mandíbula: O maior (e o mais forte) osso da FACE; constitui o maxilar inferior, que sustenta os dentes inferiores. Sinônimos: Forame Mandibular; Forame Mentoniano; Sulco Miloióideo; Maxilar Inferior
26 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
27 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
28 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
29 Osteomielite: Infecção crônica do osso. Pode afetar qualquer osso da anatomia e produzir-se por uma porta de entrada local (fratura exposta, infecção de partes moles) ou por bactérias que circulam através do sangue (brucelose, tuberculose, etc.).
30 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
31 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
32 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
33 Comorbidades: Coexistência de transtornos ou doenças.
34 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.

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35 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
36 Mieloma: Variedade de câncer que afeta os linfócitos tipo B, encarregados de produzir imunoglobulinas. Caracteriza-se pelo surgimento de dores ósseas, freqüentemente a nível vertebral, anemia, insuficiência renal e um estado de imunodeficiência crônica.
37 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
38 Colapso: 1. Em patologia, é um estado semelhante ao choque, caracterizado por prostração extrema, grande perda de líquido, acompanhado geralmente de insuficiência cardíaca. 2. Em medicina, é o achatamento conjunto das paredes de uma estrutura. 3. No sentido figurado, é uma diminuição súbita de eficiência, de poder. Derrocada, desmoronamento, ruína. 4. Em botânica, é a perda da turgescência de tecido vegetal.
39 Reação anafilática: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
40 Choque: 1. Estado de insuficiência circulatória a nível celular, produzido por hemorragias graves, sepse, reações alérgicas graves, etc. Pode ocasionar lesão celular irreversível se a hipóxia persistir por tempo suficiente. 2. Encontro violento, com impacto ou abalo brusco, entre dois corpos. Colisão ou concussão. 3. Perturbação brusca no equilíbrio mental ou emocional. Abalo psíquico devido a uma causa externa.
41 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
42 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
43 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
44 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.

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