CARACTERÍSTICAS CLORIDRATO DE VENLAFAXINA

Atualizado em 28/05/2016

Descrição - este medicamento é uma cápsula de liberação prolongada para administração oral que contém cloridrato de venlafaxina, um antidepressivo estruturalmente novo. O cloridrato de venlafaxina não está quimicamente relacionado aos antidepressivos tricíclicos, tetracíclicos ou outros antidepressivos disponíveis e outros fármacos usados no tratamento do Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG). Seu nome químico é cloridrato de (R/S)-1-[(2-dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil] cicloexanol ou cloridrato de (±1)-1-[α-[(dimetilamino)metil]-p-metoxibenzil] cicloexanol. O cloridrato de venlafaxina é um sólido cristalino1 branco a esbranquiçado, com uma solubilidade de 572 mg/mL em água (ajustado a um teor iônico de 0,2 M com cloreto de sódio). Seu coeficiente de separação octanol:água (cloreto de sódio 0,2 M) é de 0,43. O cloridrato de venlafaxina é formulado como cápsula de liberação prolongada para administração oral uma vez ao dia. A liberação do fármaco2 é controlada por difusão através da membrana de cobertura nas esferoides e não é pH-dependente. As cápsulas contêm cloridrato de venlafaxina em quantidade equivalente a 37,5 mg, 75 mg ou 150 mg de venlafaxina.

Mecanismo de Ação e Farmacodinâmica - a venlafaxina e a O-desmetilvenlafaxina (ODV), seu metabólito3 ativo, são inibidores potentes da recaptação neuronal de serotonina e norepinefrina e inibidores fracos da recaptação da dopamina4.

Acredita-se que a atividade antidepressiva da venlafaxina esteja relacionada a potencialização de sua atividade neurotransmissora no Sistema Nervoso Central5 (SNC6). A venlafaxina e a ODV não têm afinidade significativa in vitro por receptores muscarínicos, histaminérgicos ou α1-adrenérgicos7. A atividade nesses receptores pode estar relacionada com vários efeitos anticolinérgicos, sedativos e cardiovasculares observados com outros medicamentos psicotrópicos8.

Farmacocinética

Absorção - no mínimo 92% da dose de venlafaxina é absorvida após doses únicas orais de venlafaxina de liberação imediata. A biodisponibilidade absoluta é de 40% a 45% devido ao metabolismo9 pré-sistêmico10. Em estudos de dose única com 25 a 150 mg de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas (Cmáx) médias variam de 37 a 163 ng/mL, respectivamente, e são alcançadas em 2,1 a 2,4 horas (Tmáx). Após a administração de venlafaxina cápsulas de liberação controlada, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 5,5 horas e 9 horas, respectivamente. Após a administração de venlafaxina de liberação imediata, as concentrações plasmáticas máximas de venlafaxina e ODV são alcançadas em 2 e 3 horas, respectivamente. A venlafaxina em cápsulas de liberação controlada e em comprimidos de liberação imediata apresentam a mesma extensão de absorção.

Distribuição - as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio da venlafaxina e da ODV são atingidas em 3 dias de tratamento em dose múltipla com venlafaxina de liberação imediata. Ambas apresentam cinética11 linear no intervalo de dose de 75 a 450 mg/dia após administração a cada 8 horas. As respectivas taxas de ligação às proteínas12 plasmáticas humanas da venlafaxina e da ODV são de aproximadamente 27% e 30%. Como essa ligação não depende das respectivas concentrações do fármaco2 até 2.215 e 500 ng/mL, tanto a venlafaxina como a ODV, apresentam baixo potencial de interações medicamentosas significantes que envolvem deslocamento do fármaco2 das proteínas12 séricas. O volume de distribuição da venlafaxina no estado de equilíbrio é de 4,4 ± 1,9 l/Kg após a administração intravenosa.

Metabolismo9 - a venlafaxina sofre extenso metabolismo9 hepático. Estudos in vitro e in vivo indicam que a venlafaxina é biotransformada no seu metabólito3 ativo, a ODV, pela isoenzima CYP2D6 do P450. Embora a atividade relativa da CYP2D6 possa ser diferente entre os pacientes, não há necessidade de modificação do esquema posológico da venlafaxina. A exposição ao fármaco2 (AUC) e a variação nos níveis plasmáticos da venlafaxina e da ODV foram equivalentes após a administração de doses diárias iguais em esquemas 2x/dia ou 3x/dia de venlafaxina de liberação imediata.

Eliminação - a venlafaxina e seus metabólitos13 são excretados principalmente pelos rins14. Aproximadamente 87% da dose de venlafaxina é recuperada na urina15 em até 48 horas como venlafaxina inalterada (5%), ODV não conjugada (29%), ODV conjugada (26%) ou outros metabólitos13 secundários inativos (27%).

Efeito com alimentos - os alimentos não exercem efeitos significantes sobre a absorção da venlafaxina ou a formação da ODV.

Pacientes com Insuficiência Hepática16 - ocorre alteração significante da disposição farmacocinética da venlafaxina e da ODV em alguns pacientes com cirrose17 hepática18 compensada (dano hepático moderado) após dose única oral de venlafaxina.

Em pacientes com insuficiência hepática16, os valores da depuração plasmática média da venlafaxina e da ODV diminuem em aproximadamente 30% a 33%, e de meia-vida média de eliminação aumentam, no mínimo, 2 vezes em comparação aos indivíduos normais. Em um segundo estudo, a venlafaxina foi administrada por via oral e intravenosa a indivíduos normais (n = 21) e indivíduos Child-Pugh A (n = 8) e Child-Pugh B (n = 11) (ou seja, indivíduos com insuficiência hepática16 leve ou moderada, respectivamente). A biodisponibilidade oral aproximadamente dobrou para os indivíduos com insuficiência hepática16 em comparação aos indivíduos normais. Nos indivíduos com insuficiência hepática16, a meia-vida de eliminação oral da venlafaxina foi aproximadamente duas vezes maior e a depuração oral foi reduzida em mais da metade em comparação aos valores dos indivíduos normais. Em indivíduos com insuficiência hepática16, a meia-vida de elimiação oral da ODV foi prolongada em cerca de 40%, ao passo que a depuração oral da ODV foi semelhante à de indivíduos normais.

Observou-se um grau elevado de variabilidade individual.

Pacientes com Insuficiência Renal19 - as meias-vidas de eliminação da venlafaxina e da ODV aumentam com o aumento do grau de comprometimento da função renal20. A meia-vida de eliminação aumentou aproximadamente 1,5 vezes em pacientes com insuficiência renal19 moderada e aproximadamente 2,5 e 3 vezes em pacientes com doença renal20 em estágio terminal.

Efeitos de Idade e Sexo sobre a Farmacocinética - uma análise de farmacocinética populacional com 404 pacientes tratados com venlafaxina de liberação imediata em dois estudos com esquemas 2x/dia e 3x/dia demonstrou que os níveis plasmáticos mínimos de venlafaxina ou ODV, normalizados pela dose, não foram alterados por diferenças de idade e sexo.

Dados Pré-Clínicos de Segurança - observou-se redução da fertilidade em um estudo em que ratos machos e fêmeas foram expostos ao principal metabólito3, O-desmetilvenlafaxina (ODV). Esta exposição a ODV foi aproximadamente 2 a 3 vezes à da dose humana de 225 mg/dia. A relevância humana desta descoberta é desconhecida.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
2 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
3 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
4 Dopamina: É um mediador químico presente nas glândulas suprarrenais, indispensável para a atividade normal do cérebro.
5 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
6 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
7 Adrenérgicos: Que agem sobre certos receptores específicos do sistema simpático, como o faz a adrenalina.
8 Psicotrópicos: Que ou o que atua quimicamente sobre o psiquismo, a atividade mental, o comportamento, a percepção, etc. (diz-se de medicamento, droga, substância, etc.). Alguns psicotrópicos têm efeito sedativo, calmante ou antidepressivo; outros, especialmente se usados indevidamente, podem causar perturbações psíquicas.
9 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
10 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
11 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
12 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
13 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
14 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
15 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
16 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
17 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
18 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
19 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
20 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.

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