INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CLORIDRATO DE VENLAFAXINA

Como ocorre com todos os medicamentos, o potencial de interação por meio de diversos mecanismos é uma possibilidade.

• álcool - a dose única de etanol (0,5 g/Kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.

• cimetidina - a administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos, resultou na inibição do metabolismo¹ de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC²) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação³ do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão⁴ preexistente e pacientes idosos ou com disfunção hepática⁵, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.

• diazepam - nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito⁶ ativo (desmetildiazepam), nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.

• haloperidol - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC² do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.

• lítio - não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis.

A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (ver também Medicamentos Ativos no SNC⁷, a seguir).

• medicamentos com alta taxa de ligação às proteínas⁸ plasmáticas - a venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas⁸ plasmáticas; assim, a administração de cloridrato de venlafaxina a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas⁸ não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.

• medicamentos que inibem as isoenzimas do citocromo P-450 - inibidores da CYP2D6: os estudos in vitro e in vivo demonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito⁶ ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo¹ de muitos antidepressivos.

Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o metabolismo¹ da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo¹ da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito⁶ ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6. Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina.

Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente inclua venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.

• medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450 - CYP2D6: os estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram confirmados em um estudo clínico de interação medicamentosa que comparou o efeito da venlafaxina com o da fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.

imipramina - a venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC², a Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC² da 2-OH-desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos níveis elevados de 2-OH-desipramina.

cetoconazol - um estudo farmacocinético com cetoconazol e metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) da CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV na maioria dos indivíduos após a administração de cetoconazol. A Cmax da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmax para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC² da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC² para ODV aumentaram em 23% e 141% em indivíduos MR e MF, respectivamente.

metoprolol - a administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol em cerca de 30-40% sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito⁶ ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A relevância clínica dessa observação é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito⁶ ativo, a ODV.

risperidona - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em uma dose única oral de 1 mg) em seu metabólito⁶ ativo (9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% na AUC² da risperidona. Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).

CYP3A4: a venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo¹ de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e terfenadina.

indinavir - em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% da AUC² de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% na Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica deste achado.

CYP1A2: a venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por um estudo de interação medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo¹ da cafeína, um substrato da CYP1A2. CYP2C9: a venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. In vivo, a venlafaxina 75 mg por via oral a cada 12 horas não alterou a farmacocinética de uma dose única de 500 mg de tolbutamida nem a formação mediada pela CYP2C9 da 4-hidróxi-tolbutamida. CYP2C19: a venlafaxina não inibiu o metabolismo¹ do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver “diazepam” ao lado).

• inibidores da monoaminoxidase⁹ - foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO¹⁰) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO¹⁰. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia¹¹, diaforese¹², náuseas¹³, vômitos¹⁴, rubor, tontura¹⁵, hipertermia com quadro semelhante à síndrome¹⁶ neuroléptica maligna, convulsões e óbito¹⁷. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO¹⁰, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia¹¹, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais¹⁸ e alterações do estado mental que incluem agitação externa, evoluindo para delírio¹⁹ e coma²⁰. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome¹⁶ neuroléptica maligna. Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO¹⁰. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que este medicamento não seja usado em associação com um IMAO¹⁰, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO¹⁰.

Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO¹⁰.

• medicamentos ativos no SNC⁷ - o risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC⁷ ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC⁷ mencionados acima). Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos. Com base no mecanismo de ação da venlafaxina e no potencial de síndrome da serotonina²¹, recomenda-se cautela quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a outros medicamentos que podem alterar os sistemas neurotransmissores serotonérgicos, como os triptanos, os inibidores da recaptação da serotonina (IRSs) ou lítio.

• terapia eletroconvulsiva - não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de venlafaxina.

• relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa - ver Reações Adversas, Relatos Pós-comercialização.