INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS CLORIDRATO DE VENLAFAXINA

Atualizado em 28/05/2016

Como ocorre com todos os medicamentos, o potencial de interação por meio de diversos mecanismos é uma possibilidade.

álcool - a dose única de etanol (0,5 g/Kg) não teve efeito sobre a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV quando a venlafaxina foi administrada na dose de 150 mg/dia a 15 homens saudáveis. Além disso, a administração da venlafaxina em um esquema estável não intensificou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo etanol nesses mesmos indivíduos quando não estavam recebendo a venlafaxina.

cimetidina - a administração concomitante de cimetidina e venlafaxina em um estudo no estado de equilíbrio para os dois medicamentos, resultou na inibição do metabolismo1 de primeira passagem da venlafaxina em 18 indivíduos saudáveis. A depuração oral da venlafaxina foi reduzida em cerca de 43% e a exposição (AUC) e a concentração máxima (Cmáx) do medicamento aumentaram cerca de 60%. No entanto, a administração concomitante da cimetidina não teve nenhum efeito aparente sobre a farmacocinética da ODV, que está presente em quantidade muito maior na circulação2 do que a venlafaxina. Está previsto que a atividade farmacológica global da venlafaxina mais ODV aumente apenas discretamente e que não seja necessário ajustar a dose para a maioria dos adultos normais. Entretanto, em pacientes com hipertensão3 preexistente e pacientes idosos ou com disfunção hepática4, ainda não se conhece a interação associada ao uso concomitante de venlafaxina e cimetidina, que pode ser mais acentuada. Assim, deve-se ter cautela ao tratar esses pacientes.

diazepam - nas condições de estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia, uma dose única de diazepam 10 mg não pareceu alterar a farmacocinética da venlafaxina ou da ODV em 18 homens saudáveis. A venlafaxina também não apresentou nenhum efeito sobre a farmacocinética do diazepam ou de seu metabólito5 ativo (desmetildiazepam), nem alterou os efeitos psicomotores e psicométricos induzidos pelo diazepam.

haloperidol - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia a 24 indivíduos saudáveis diminuiu a depuração da dose oral total (Cl/F) de uma dose única de 2 mg de haloperidol em 42%, o que resultou em aumento de 70% da AUC do haloperidol. Além disso, a Cmáx do haloperidol aumentou 88% quando administrado concomitantemente à venlafaxina, porém a meia-vida (t1/2) de eliminação do haloperidol permaneceu inalterada. O mecanismo que explica esse achado é desconhecido.

lítio - não houve alteração da farmacocinética do estado de equilíbrio da venlafaxina administrada na dose de 150 mg/dia quando uma dose única oral de 600 mg de lítio foi administrada a 12 homens saudáveis.

A ODV também permaneceu inalterada. A venlafaxina não teve efeito sobre a farmacocinética do lítio (ver também Medicamentos Ativos no SNC6, a seguir).

medicamentos com alta taxa de ligação às proteínas7 plasmáticas - a venlafaxina não apresenta alta taxa de ligação a proteínas7 plasmáticas; assim, a administração de cloridrato de venlafaxina a um paciente que toma outro medicamento com alta taxa de ligação a proteínas7 não deve provocar aumento das concentrações livres do outro medicamento.

medicamentos que inibem as isoenzimas do citocromo P-450 - inibidores da CYP2D6: os estudos in vitro e in vivo demonstram que a venlafaxina é metabolizada em ODV (seu metabólito5 ativo) pela CYP2D6, a isoenzima responsável pelo polimorfismo genético observado no metabolismo1 de muitos antidepressivos.

Portanto, existe potencial para uma interação medicamentosa entre os medicamentos que inibem o metabolismo1 da venlafaxina mediado pela CYP2D6, reduzindo o metabolismo1 da venlafaxina em ODV, levando ao aumento das concentrações plasmáticas da venlafaxina e à diminuição das concentrações do metabólito5 ativo. Seria de se esperar que os inibidores da CYP2D6, como a quinidina, agissem dessa forma, mas o efeito seria semelhante ao observado nos pacientes considerados metabolizadores geneticamente ruins para essa isoenzima. Assim, não é necessário ajuste de dose quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a um inibidor da CYP2D6. Ainda não se estudou o uso concomitante da venlafaxina com medicamento(s) que potencialmente inibe(m) a CYP2D6 e a CYP3A4, enzimas metabolizadoras primárias da venlafaxina.

Portanto, recomenda-se cautela caso a terapia do paciente inclua venlafaxina e qualquer(is) agente(s) que provoque(m) a inibição simultânea desses dois sistemas enzimáticos.

medicamentos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450 - CYP2D6: os estudos in vitro indicam que a venlafaxina é um inibidor relativamente fraco da CYP2D6. Esses achados foram confirmados em um estudo clínico de interação medicamentosa que comparou o efeito da venlafaxina com o da fluoxetina sobre a metabolização mediada pela CYP2D6 de dextrometorfano em dextrorfano.

imipramina - a venlafaxina não alterou a farmacocinética da imipramina e da 2-OH-imipramina. No entanto, a AUC, a Cmáx e a Cmín da desipramina aumentaram cerca de 35% na presença da venlafaxina. A AUC da 2-OH-desipramina aumentou, no mínimo, 2,5 vezes (com venlafaxina 37,5 mg a cada 12 horas) e 4,5 vezes (com venlafaxina 75 mg a cada 12 horas). A imipramina não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica dos níveis elevados de 2-OH-desipramina.

cetoconazol - um estudo farmacocinético com cetoconazol e metabolizadores rápidos (MR) e metabolizadores fracos (MF) da CYP2D6 resultou em concentrações plasmáticas mais elevadas tanto de venlafaxina quanto de ODV na maioria dos indivíduos após a administração de cetoconazol. A Cmax da venlafaxina aumentou em 26% em indivíduos MR e 48% em indivíduos MF. Os valores de Cmax para ODV aumentaram em 14% e 29% em indivíduos MR e MF, respectivamente. AUC da venlafaxina aumentou em 21% em indivíduos MR e 70% em indivíduos MF. Valores de AUC para ODV aumentaram em 23% e 141% em indivíduos MR e MF, respectivamente.

metoprolol - a administração concomitante da venlafaxina (50 mg a cada 8 horas por 5 dias) e metoprolol (100 mg a cada 24 horas por 5 dias) a voluntários saudáveis em um estudo de interação farmacocinética dos dois medicamentos resultou em aumento das concentrações plasmáticas do metoprolol em cerca de 30-40% sem alterar as concentrações plasmáticas do seu metabólito5 ativo, o alfa-hidroximetoprolol. A relevância clínica dessa observação é desconhecida. O metoprolol não alterou o perfil farmacocinético da venlafaxina nem de seu metabólito5 ativo, a ODV.

risperidona - a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia inibiu levemente a metabolização mediada pela CYP2D6 da risperidona (administrada em uma dose única oral de 1 mg) em seu metabólito5 ativo (9-hidroxirisperidona), resultando em um aumento aproximado de 32% na AUC da risperidona. Entretanto, a administração concomitante da venlafaxina não alterou significativamente o perfil farmacocinético da porção ativa total (risperidona mais 9-hidroxirisperidona).

CYP3A4: a venlafaxina não inibiu a CYP3A4 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por estudos clínicos de interação medicamentosa nos quais a venlafaxina não inibiu o metabolismo1 de vários substratos da CYP3A4, incluindo o alprazolam, o diazepam e terfenadina.

indinavir - em um estudo com 9 voluntários saudáveis, a venlafaxina administrada nas condições de estado de equilíbrio na dose de 150 mg/dia, resultou em diminuição de 28% da AUC de uma dose única oral de 800 mg de indinavir e diminuição de 36% na Cmáx do indinavir. O indinavir não alterou a farmacocinética da venlafaxina e da ODV. Ainda não se sabe ao certo a importância clínica deste achado.

CYP1A2: a venlafaxina não inibiu a CYP1A2 in vitro. Esse achado foi confirmado in vivo por um estudo de interação medicamentosa clínica no qual a venlafaxina não inibiu o metabolismo1 da cafeína, um substrato da CYP1A2. CYP2C9: a venlafaxina não inibiu a CYP2C9 in vitro. In vivo, a venlafaxina 75 mg por via oral a cada 12 horas não alterou a farmacocinética de uma dose única de 500 mg de tolbutamida nem a formação mediada pela CYP2C9 da 4-hidróxi-tolbutamida. CYP2C19: a venlafaxina não inibiu o metabolismo1 do diazepam, que é parcialmente metabolizado pela CYP2C19 (ver “diazepam” ao lado).

inibidores da monoaminoxidase8 - foram relatadas reações adversas, algumas sérias, em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com um inibidor da monoaminoxidase (IMAO9) e iniciaram o tratamento com a venlafaxina, ou que recentemente interromperam a terapia com a venlafaxina antes do início do tratamento com um IMAO9. Essas reações incluíram: tremores, mioclonia10, diaforese11, náuseas12, vômitos13, rubor, tontura14, hipertermia com quadro semelhante à síndrome15 neuroléptica maligna, convulsões e óbito16. No caso de pacientes tratados com antidepressivos com propriedades farmacológicas semelhantes às da venlafaxina em associação com IMAO9, existem também relatos de reações sérias, às vezes fatais. Para um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, essas reações foram hipertermia, rigidez, mioclonia10, instabilidade autônoma com possíveis alterações rápidas dos sinais vitais17 e alterações do estado mental que incluem agitação externa, evoluindo para delírio18 e coma19. Alguns casos apresentaram quadros semelhantes à síndrome15 neuroléptica maligna. Foram relatados casos de convulsões e hipertermia grave, algumas vezes fatais, relacionados com o uso combinado de antidepressivos tricíclicos e IMAOs. Essas reações também foram relatadas em pacientes que interromperam recentemente o tratamento com esses medicamentos e iniciaram o tratamento com um IMAO9. Os efeitos do uso combinado de venlafaxina e IMAOs não foram avaliados em seres humanos ou animais. Portanto, como a venlafaxina é um inibidor da recaptação tanto da norepinefrina como da serotonina, recomenda-se que este medicamento não seja usado em associação com um IMAO9, ou que seja observado um intervalo de, pelo menos, 14 dias após a interrupção do tratamento com um IMAO9.

Com base na meia-vida da venlafaxina, recomenda-se intervalo de, pelo menos, 7 dias após a interrupção do uso da venlafaxina antes de iniciar o tratamento com um IMAO9.

medicamentos ativos no SNC6 - o risco do uso da venlafaxina em associação a outros medicamentos ativos no SNC6 ainda não foi sistematicamente avaliado (exceto no caso dos medicamentos ativos no SNC6 mencionados acima). Consequentemente, recomenda-se cautela caso seja necessária a administração concomitante da venlafaxina e desses medicamentos. Com base no mecanismo de ação da venlafaxina e no potencial de síndrome da serotonina20, recomenda-se cautela quando a venlafaxina é administrada concomitantemente a outros medicamentos que podem alterar os sistemas neurotransmissores serotonérgicos, como os triptanos, os inibidores da recaptação da serotonina (IRSs) ou lítio.

terapia eletroconvulsiva - não há dados clínicos que estabeleçam o benefício da terapia eletroconvulsiva combinada ao tratamento com cápsulas de liberação prolongada de cloridrato de venlafaxina.

relatos espontâneos pós-comercialização de interação medicamentosa - ver Reações Adversas, Relatos Pós-comercialização.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
2 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
3 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
4 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
5 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
6 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
7 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
8 Inibidores da monoaminoxidase: Tipo de antidepressivo que inibe a enzima monoaminoxidase (ou MAO), hoje usado geralmente como droga de terceira linha para a depressão devido às restrições dietéticas e ao uso de certos medicamentos que seu uso impõe. Deve ser considerada droga de primeira escolha no tratamento da depressão atípica (com sensibilidade à rejeição) ou agente útil no distúrbio do pânico e na depressão refratária. Pode causar hipotensão ortostática e efeitos simpaticomiméticos tais como taquicardia, suores e tremores. Náusea, insônia (associada à intensa sonolência à tarde) e disfunção sexual são comuns. Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem agitação e psicoses tóxicas. O término da terapia com inibidores da MAO pode estar associado à ansiedade, agitação, desaceleração cognitiva e dor de cabeça, por isso sua retirada deve ser muito gradual e orientada por um médico psiquiatra.
9 IMAO: Tipo de antidepressivo que inibe a enzima monoaminoxidase (ou MAO), hoje usado geralmente como droga de terceira linha para a depressão devido às restrições dietéticas e ao uso de certos medicamentos que seu uso impõe. Deve ser considerada droga de primeira escolha no tratamento da depressão atípica (com sensibilidade à rejeição) ou agente útil no distúrbio do pânico e na depressão refratária. Pode causar hipotensão ortostática e efeitos simpaticomiméticos tais como taquicardia, suores e tremores. Náusea, insônia (associada à intensa sonolência à tarde) e disfunção sexual são comuns. Os efeitos sobre o sistema nervoso central incluem agitação e psicoses tóxicas. O término da terapia com inibidores da MAO pode estar associado à ansiedade, agitação, desaceleração cognitiva e dor de cabeça, por isso sua retirada deve ser muito gradual e orientada por um médico psiquiatra.
10 Mioclonia: Contração muscular súbita e involuntária que se verifica especialmente nas mãos e nos pés, devido à descarga patológica de um grupo de células nervosas.
11 Diaforese: Sudação, transpiração intensa.
12 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
13 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
14 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
15 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
16 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
17 Sinais vitais: Conjunto de variáveis fisiológicas que são pressão arterial, freqüência cardíaca, freqüência respiratória e temperatura corporal.
18 Delírio: Delirio é uma crença sem evidência, acompanhada de uma excepcional convicção irrefutável pelo argumento lógico. Ele se dá com plena lucidez de consciência e não há fatores orgânicos.
19 Coma: 1. Alteração do estado normal de consciência caracterizado pela falta de abertura ocular e diminuição ou ausência de resposta a estímulos externos. Pode ser reversível ou evoluir para a morte. 2. Presente do subjuntivo ou imperativo do verbo “comer.“
20 Síndrome da serotonina: Síndrome serotoninérgica ou síndrome da serotonina é caracterizada por uma tríade de alterações do estado mental (ansiedade, agitação, confusão mental, hipomania, alucinações e coma), das funções motoras (englobando tremores, mioclonias, hipertonia, hiperreflexia e incoordenação) e do sistema nervoso autônomo (febre, sudorese, náuseas, vômitos, diarreia e hipertensão). Ela pode ter causas diversas, mas na maioria das vezes ocorre por uma má interação medicamentosa, quando dois ou mais medicamentos que elevam a neurotransmissão serotoninérgica por meio de distintos mecanismos são utilizados concomitantemente ou em overdose.

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