CARACTERÍSTICAS CLORIDRATO DE IRINOTECANO

Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3’,4’,6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33 H38 N4 O6 •HCl•3H2O.

O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.

Farmacologia¹ clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos² com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima³ topoisomerase I, sendo conhecidos como “inibidores de topoisomerase I”. As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose⁴.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito⁵ lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células⁶ tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida⁷ e inibição de metástases⁸. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma⁹ humano de tipos histológicos¹⁰ variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.

Farmacocinética

Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito⁵ ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma⁹ metastático do cólon¹¹ ou reto¹² e encontram-se resumidos na tabela a seguir:

Cmáx - Concentração plasmática máxima.

ASC0-24 - Área sob a curva tempo-concentração plasmática do intervalo de 0 a 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.

t1/2 - Meia-vida média harmônica.

Várea - Volume de distribuição.

CL - Depuração sistêmica total.

a - amostras do plasma¹³ coletadas por 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.

b - amostras do plasma¹³ coletadas por 48 horas após o término da infusão de 90 minutos. Devido ao longo período de coleta, esses valores refletem de maneira mais exata as meias-vidas terminais de eliminação do irinotecano e do SN-38.

Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas¹⁴ plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas¹⁴ plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina¹⁵.

Metabolismo¹⁶: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado¹⁷. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células⁶ de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.

Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 (<1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal¹⁸ não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos¹⁹ circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos¹⁹ (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Farmacocinética em Populações Especiais

Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes²⁰ geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal.

A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item “Posologia e Administração”).

Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.

Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.

Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.

Insuficiência hepática²¹: a influência da insuficiência hepática²¹ sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos¹⁹ não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases⁸ hepáticas²². Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases⁸ hepáticas²² porém sem diminuição da função hepática²³.

Insuficiência renal²⁴: não foi avaliada a influência da insuficiência renal²⁴ sobre a farmacocinética do irinotecano.

- INDICAÇÕES:

Cloridrato de irinotecano está indicado como componente de tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma⁹ metastático do cólon¹¹ ou reto¹². Está também indicado para pacientes²⁰ com carcinoma⁹ metastático do cólon¹¹ e reto¹² cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após terapia anterior com 5 -fluoruracil.

Cloridrato de irinotecano também está indicado no tratamento como agente único ou combinado de pacientes com:

  • Neoplasia²⁵ pulmonar de células⁶ pequenas e não-pequenas

  • Neoplasia²⁵ de cólo de útero²⁶

  • Neoplasia²⁵ de ovário²⁷

  • Neoplasia²⁵ gástrica recorrente ou inoperável

Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

  • Neoplasia²⁵ de mama²⁸ inoperável ou recorrente

  • Carcinoma⁹ de células⁶ escamosas da pele²⁹

  • Linfoma³⁰ maligno