CARACTERÍSTICAS CLORIDRATO DE IRINOTECANO

Atualizado em 25/04/2017

Cloridrato de irinotecano é um agente antineoplásico, que contém em sua formulação o irinotecano, um derivado semi-sintético da camptotecina, um alcalóide extraído de vegetais como, por exemplo, a Camptotheca acuminata. Seu nome químico é cloridrato triidrato (4 S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino) carboniloxila]-1 H pirano [3’,4’,6,7] indolizino [1,2- b] quinolina-3,14(4 H,12 H)diona; sua fórmula molecular é C33 H38 N4 O6 •HCl•3H2O.

O composto é moderadamente solúvel em água e solventes orgânicos.

Farmacologia1 clínica:
O irinotecano pertence a uma nova classe de agentes quimioterápicos citotóxicos2 com um mecanismo de ação singular, as camptotecinas. Estes agentes interagem especificamente com a enzima3 topoisomerase I, sendo conhecidos como “inibidores de topoisomerase I”. As topoisomerases mantém a conformação tridimensional adequada do DNA através da remoção das super-espirais (espirais e solenóides) durante a replicação e transcrição do DNA. Os dados atuais sugerem que a citotoxicidade das camptotecinas deve-se ao dano ao DNA de cadeia dupla produzido durante a síntese do DNA (fase S), quando as enzimas de replicação do DNA colidem com um complexo ternário da droga, com o DNA e com a topoisomerase I. Este dano induzido pela droga não é corrigido de forma eficaz, resultando em apoptose4.

O irinotecano é um precursor hidrossolúvel do metabólito5 lipofílico SN-38. Os estudos bioquímicos e análises de citotoxicidade realizados in vitro em células6 tumorais humanas e de roedores indicam, de forma consistente, que o SN-38 é, pelo menos, 1.000 vezes mais potente como um inibidor de topoisomerase I do que o irinotecano. O SN-38 é formado a partir do irinotecano, por clivagem da ligação de carbamato entre a fração camptotecina e a cadeia lateral dipiperidina mediada pela carboxilesterase. Tanto o irinotecano como o SN-38 ocorrem sob forma ativa de lactona e sob forma inativa como ânion hidroxiácido. Entre as duas formas há um equilíbrio pH-dependente, de tal maneira que um pH ácido promove a formação da lactona, enquanto que um pH mais básico resulta na forma aniônica do hidroxiácido.

O irinotecano apresentou uma atividade acentuada quando administrado em doses bem toleradas em roedores portadores de tumores malignos transplantados. Em vários modelos, a atividade manifestou-se através da inibição do crescimento, redução ou completa remissão dos tumores; prolongamento da sobrevida7 e inibição de metástases8. A atividade antitumoral foi observada em camundongos portadores de tumores originários de roedores e de xeno-enxertos de carcinoma9 humano de tipos histológicos10 variados. O irinotecano também mostrou-se ativo em modelos tumorais resistentes a múltiplas drogas, que reagem de forma insuficiente aos vários agentes utilizados na clínica.

Farmacocinética

Após a infusão intravenosa do produto em seres humanos, as concentrações plasmáticas de irinotecano caem de forma multiexponencial, com uma meia-vida de cerca de 6 horas, sendo que a meia-vida do SN-38 é cerca de 10 horas. A meia-vida da forma ativa lactona do irinotecano, bem como a do SN-38, são similares àquelas observadas no irinotecano total e SN-38. A depuração sistêmica média do irinotecano é de, aproximadamente, 13 l/h/m2 para irinotecano na forma integral e 45 l/h/m2 para a forma lactona. Embora a farmacocinética do irinotecano varie amplamente entre os pacientes, apresenta-se linear com relação a dose de solução de cloridrato de irinotecano para uma faixa de dosagem de 50 a 350 mg/m2. As concentrações máximas do metabólito5 ativo SN-38 são atingidas geralmente dentro de 1 hora após o término de uma infusão de 90 minutos do produto. Os parâmetros farmacocinéticos para o irinotecano e para o SN-38 após infusões de cloridrato de irinotecano de 90 minutos de duração, em níveis de dosagem de 100 a 125 mg/m2, foram determinados em um estudo de fase II conduzido em pacientes com carcinoma9 metastático do cólon11 ou reto12 e encontram-se resumidos na tabela a seguir:



Cmáx - Concentração plasmática máxima.

ASC0-24 - Área sob a curva tempo-concentração plasmática do intervalo de 0 a 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.

t1/2 - Meia-vida média harmônica.

Várea - Volume de distribuição.

CL - Depuração sistêmica total.

a - amostras do plasma13 coletadas por 24 horas após o término da infusão de 90 minutos.

b - amostras do plasma13 coletadas por 48 horas após o término da infusão de 90 minutos. Devido ao longo período de coleta, esses valores refletem de maneira mais exata as meias-vidas terminais de eliminação do irinotecano e do SN-38.


Distribuição: o irinotecano é amplamente distribuído nos tecidos corporais. As estimativas de volume de distribuição médio em estado de equilíbrio variam de 105 l/m2 a 266 l/ m2. O irinotecano apresenta moderada ligação com proteínas14 plasmáticas (média de 50%) na faixa de concentração atingida nos estudos clínicos. O SN-38 é altamente ligado às proteínas14 plasmáticas em humanos (ligação de aproximadamente 95%). A principal proteína plasmática de ligação do irinotecano e do SN-38 é a albumina15.

Metabolismo16: a conversão metabólica do irinotecano a SN-38 é mediada pelas enzimas carboxilesterase e ocorre principalmente no fígado17. O SN-38 passa então por uma conjugação para formar um glicuronídeo (SN-38-glicuronídeo). O SN-38 mostrou-se pelo menos 1.000 vezes mais potente do que o irinotecano e 50 a 100 vezes mais potente do que o SN-38-glicuronídeo em análises de citotoxicidade, usando-se vários tipos de células6 de tumores de roedores e de seres humanos cultivadas in vitro.

Excreção: a eliminação do irinotecano ainda não foi completamente elucidada em seres humanos. A excreção urinária do irinotecano (11% a 20%), SN-38 (<1%) e SN-38- glicuronídeo (3%) é baixa. Assim, a excreção renal18 não representa uma via principal de eliminação para o irinotecano e para seus principais metabólitos19 circulantes conhecidos. A excreção urinária e biliar acumulada de irinotecano e de seus metabólitos19 (SN-38 e SN-38-glicuronídeo) por um período de 48 horas após a administração de cloridrato de irinotecano em dois pacientes variou de aproximadamente 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Farmacocinética em Populações Especiais

Geriátrica: a meia-vida terminal do irinotecano foi de 6,0 horas em pacientes com idades iguais ou superiores a 65 anos e de 5,5 horas em pacientes abaixo de 65 anos de idade. A área sob a curva, normalizada para a dose, para o SN-38 em pacientes com pelo menos 65 anos de idade foi 11% superior à ASC0-24 determinada em pacientes com menos de 65 anos de idade. Não é recomendada a mudança na dose inicial de irinotecano para pacientes20 geriátricos recebendo o esquema de dosagem semanal.

A farmacocinética do irinotecano administrado uma vez a cada 3 semanas não foi estudada na população geriátrica, uma menor dose inicial é recomendada a pacientes com mais de 70 anos de idade, baseada na toxicidadade clínica com esse esquema (vide item “Posologia e Administração”).

Pediátrica: a farmacocinética do irinotecano não foi estudada na população pediátrica.

Sexo: a farmacocinética do irinotecano não parece ser influenciada pelo sexo.

Etnia: a influência potencial da etnia na farmacocinética do irinotecano não foi avaliada.

Insuficiência hepática21: a influência da insuficiência hepática21 sobre as características farmacocinéticas do irinotecano e de seus metabólitos19 não foi formalmente estudada. Entre os pacientes com envolvimento tumoral hepático conhecido (a maioria dos pacientes), os valores da área sob a curva para o irinotecano e o SN-38 foram algo mais elevados do que entre os pacientes sem metástases8 hepáticas22. Não se recomendam alterações de dose e administração em pacientes com metástases8 hepáticas22 porém sem diminuição da função hepática23.

Insuficiência renal24: não foi avaliada a influência da insuficiência renal24 sobre a farmacocinética do irinotecano.


- INDICAÇÕES:

Cloridrato de irinotecano está indicado como componente de tratamento de primeira linha em pacientes com carcinoma9 metastático do cólon11 ou reto12. Está também indicado para pacientes20 com carcinoma9 metastático do cólon11 e reto12 cuja moléstia tenha recorrido ou progredido após terapia anterior com 5 -fluoruracil.

Cloridrato de irinotecano também está indicado no tratamento como agente único ou combinado de pacientes com:

  • Neoplasia25 pulmonar de células6 pequenas e não-pequenas

  • Neoplasia25 de cólo de útero26

  • Neoplasia25 de ovário27

  • Neoplasia25 gástrica recorrente ou inoperável

Cloridrato de irinotecano está indicado para tratamento como agente único de pacientes com:

  • Neoplasia25 de mama28 inoperável ou recorrente

  • Carcinoma9 de células6 escamosas da pele29

  • Linfoma30 maligno

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
2 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
3 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
4 Apoptose: Morte celular não seguida de autólise, também conhecida como “morte celular programada“.
5 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
6 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
7 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
8 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
9 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
10 Histológicos: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
11 Cólon:
12 Reto: Segmento distal do INTESTINO GROSSO, entre o COLO SIGMÓIDE e o CANAL ANAL.
13 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
14 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
15 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
16 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
17 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
18 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
19 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
20 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
21 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
22 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
23 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
24 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
25 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
26 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
27 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
28 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
29 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
30 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.

Tem alguma dúvida sobre CARACTERÍSTICAS CLORIDRATO DE IRINOTECANO?

Pergunte diretamente a um especialista

Sua pergunta será enviada aos especialistas do CatalogoMed, veja as dúvidas já respondidas.