ADVERTÊNCIAS CLORIDRATO DE IRINOTECANO

CLORIDRATO DE IRINOTECANO DEVE APENAS SER ADMINISTRADO SOB A SUPERVISÃO DE UM MÉDICO COM EXPERIÊNCIA NO USO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS PARA NEOPLASIA¹. O CONTROLE APROPRIADO DE COMPLICAÇÕES SOMENTE É POSSÍVEL QUANDO ESTIVEREM DISPONÍVEIS OS RECURSOS ADEQUADOS PARA DIAGNÓSTICO² E TRATAMENTO.

OS PACIENTES PODEM EXPERIMENTAR SINTOMAS³ COLINÉRGICOS COMO RINITE⁴, SALIVAÇÃO AUMENTADA, MIOSE⁵, LACRIMEJAMENTO, DIAFORESE⁶, VERMELHIDÃO (VASODILATAÇÃO), BRADICARDIA⁷ E AUMENTO DO PERISTALTISMO⁸ INTESTINAL QUE PODE CAUSAR CÓLICAS⁹ ABDOMINAIS E DIARRÉIA¹⁰. ESTES SINTOMAS³ PODEM SER OBSERVADOS DURANTE OU LOGO DEPOIS DA INFUSÃO DE IRINOTECANO, ACREDITA-SE ESTAREM RELACIONADOS À ATIVIDADE ANTICOLINESTERÁSICA DO COMPOSTO-MÃE DE IRINOTECANO E ESPERA-SE QUE OCORRAM MAIS FREQÜENTEMENTE COM DOSES MAIS ALTAS. A ADMINISTRAÇÃO TERAPÊUTICA¹¹ E PROFILÁTICA DE ATROPINA DEVE SER CONSIDERADA (A NÃO SER QUE CONTRA-INDICADA CLINICAMENTE) EM PACIENTES QUE TENHAM SINTOMAS³ COLINÉRGICOS (VIDE ITEM “PRECAUÇÕES”).

CLORIDRATO DE IRINOTECANO PODE INDUZIR TANTO UMA FORMA PRECOCE QUANTO TARDIA DE DIARRÉIA¹⁰ APARENTEMENTE MEDIADAS POR MECANISMOS DISTINTOS. AMBAS AS FORMAS PODEM SER GRAVES. A DIARRÉIA¹⁰ PRECOCE (OCORRE DENTRO DE 8 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO) É DE NATUREZA COLINÉRGICA¹². PODE SER GRAVE, MAS É, GERALMENTE, TRANSITÓRIA. PODE SER PRECEDIDA DE DIAFORESE⁶ E CÓLICAS⁹ ABDOMINAIS E PODE MELHORAR COM A ADMINISTRAÇÃO DE ATROPINA.

A DIARRÉIA¹⁰ TARDIA (OCORRE MAIS DE 8 HORAS APÓS A ADMINISTRAÇÃO DO PRODUTO) PODE SER PROLONGADA E PODE LEVAR À DESIDRATAÇÃO¹³ E DESEQUILÍBRIO ELETROLÍTICO, PODENDO APRESENTAR UM POTENCIAL RISCO DE VIDA. NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE TESTARAM O ESQUEMA POSOLÓGICO A CADA 3 SEMANAS, O TEMPO MÉDIO PARA O INÍCIO DA DIARRÉIA¹⁰ TARDIA FOI DE 5 DIAS APÓS A INFUSÃO DE IRINOTECANO. NOS ESTUDOS CLÍNICOS QUE AVALIARAM O ESQUEMA POSOLÓGICO SEMANAL, O TEMPO MÉDIO PARA O INÍCIO DA DIARRÉIA¹⁰ TARDIA FOI DE 11 DIAS DEPOIS DA ADMINISTRAÇÃO DO IRINOTECANO. NOS PACIENTES QUE COMEÇARAM O TRATAMENTO COM A DOSE SEMANAL DE 125 MG/M2, A DURAÇÃO MÉDIA DE QUALQUER GRAU DE DIARRÉIA¹⁰ TARDIA FOI DE 3 DIAS. NOS PACIENTES TRATADOS COM A DOSE SEMANAL DE 125 MG/M2 QUE TIVERAM DIARRÉIA¹⁰ GRAU 3 OU 4, A DURAÇÃO MÉDIA DE TODO O EPISÓDIO DE DIARRÉIA¹⁰ FOI DE 7 DIAS. A FREQÜÊNCIA DE DIARRÉIA¹⁰ TARDIA GRAU 3 E 4 POR IDADE FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES ≥65 ANOS DO QUE EM PACIENTES < 65 ANOS DE IDADE. ULCERAÇÃO¹⁴ DO CÓLON¹⁵, ALGUMAS VEZES COM SANGRAMENTO, FOI OBSERVADA EM ASSOCIAÇÃO COM A DIARRÉIA¹⁰ INDUZIDA PELO IRINOTECANO.

FORAM RELATADOS ÓBITOS POR “SÉPSIS” APÓS MIELOSSUPRESSÃO INTENSA EM PACIENTES TRATADOS COM CLORIDRATO DE IRINOTECANO. O IRINOTECANO FREQÜENTEMENTE CAUSA NEUTROPENIA¹⁶, LEUCOPENIA¹⁷ E ANEMIA¹⁸, PODENDO SER GRAVE QUALQUER UMA DELAS. A TROMBOCITOPENIA¹⁹ SÉRIA É INCOMUM.

NOS ESTUDOS CLÍNICOS, A FREQÜÊNCIA DE NEUTROPENIA¹⁶ GRAUS 3 E 4 NCI FOI SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR EM PACIENTES QUE HAVIAM RECEBIDO PREVIAMENTE IRRADIAÇÃO PÉLVICA²⁰/ABDOMINAL DO QUE NAQUELES QUE NÃO HAVIAM RECEBIDO TAL IRRADIAÇÃO. PACIENTES COM NÍVEIS SÉRICOS BASAIS DE BILIRRUBINA²¹ TOTAL DE 1,0 MG/DL²² OU MAIS TAMBÉM TIVERAM UMA PROBABILIDADE SIGNIFICATIVAMENTE MAIOR DE TER NEUTROPENIA¹⁶ GRAU 3 OU 4 NA PRIMEIRA DOSE DO QUE AQUELES CUJOS NÍVEIS DE BILIRRUBINA²¹ ERAM MENORES DO QUE 1,0 MG/DL²². NÃO HOUVE DIFERENÇAS SIGNIFICANTES NA FREQÜÊNCIA DE NEUTROPENIA¹⁶ GRAU 3 OU 4 POR IDADE OU SEXO.

NEUTROPENIA¹⁶ FEBRIL (NEUTROPENIA¹⁶ GRAU 4 NCI E FEBRE²³ GRAU ≥ 2) OCORREU EM MENOS DE 10% DOS PACIENTES NOS ESTUDOS CLÍNICOS; NO ENTANTO, MORTES DEVIDO À SEPTICEMIA²⁴ APÓS MIELOSSUPRESSÃO GRAVE FORAM RELATADAS EM PACIENTES TRATADOS COM IRINOTECANO. A TERAPIA COM IRINOTECANO DEVE SER TEMPORARIAMENTE DESCONTINUADA CASO OCORRA NEUTROPENIA¹⁶ FEBRIL OU SE A CONTAGEM ABSOLUTA DE NEUTRÓFILOS²⁵ CAIR ABAIXO DE 1.000/MM3. A DOSE DO PRODUTO DEVE SER REDUZIDA NO CASO DE OCORRER UMA DIMINUIÇÃO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA NA CONTAGEM TOTAL DE LEUCÓCITOS²⁶ (< 2.000/MM3), HEMOGLOBINA²⁷ (< 8 G/DL), OU CONTAGEM DE PLAQUETAS²⁸ (< 100.000/MM3) (VIDE ITEM “POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO”). NÃO É NECESSÁRIA A ADMINISTRAÇÃO ROTINEIRA DE FATOR ESTIMULADOR DE COLÔNIAS DE GRANULÓCITOS²⁹ (CSF), EMBORA O ONCOLOGISTA POSSA QUERER LEVAR EM CONSIDERAÇÃO O USO DE CSF EM PACIENTES QUE APRESENTEM NEUTROPENIA¹⁶ SIGNIFICATIVA.

REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE, INCLUSIVE REAÇÕES ANAFILÁTICA/ANAFILACTÓIDE GRAVES, FORAM RELATADAS. NOS ESTUDOS CLÍNICOS, FORAM OBSERVADAS EM MENOS DE 10% DOS PACIENTES ANORMALIDADES DAS ENZIMAS HEPÁTICAS³⁰ DE GRAUS 3 OU 4 DE ACORDO COM OS CRITÉRIOS COMUNS DE TOXICIDADE³¹ DO INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER³². ESTES EVENTOS OCORREM TIPICAMENTE EM PACIENTES COM METÁSTASES³³ HEPÁTICAS³⁴ CONHECIDAS E NÃO ESTÃO CLARAMENTE RELACIONADOS AO IRINOTECANO.

TONTURAS³⁵ FORAM OBSERVADAS E PODEM ALGUMAS VEZES REPRESENTAR EVIDÊNCIA SINTOMÁTICA³⁶ DE HIPOTENSÃO³⁷ ORTOSTÁTICA EM PACIENTES DESIDRATADOS.

OBSERVOU-SE DISPNÉIA³⁸ DE GRAU 3 OU 4 NCI; NÃO SE SABE ATÉ QUE PONTO POSSAM TER CONTRIBUÍDO O ENVOLVIMENTO PULMONAR MALIGNO OU OUTRA MOLÉSTIA PULMONAR PRÉ-EXISTENTE. UMA SÍNDROME³⁹ PULMONAR QUE POTENCIALMENTE PODE AMEAÇAR A VIDA, CONSISTINDO DE DISPNÉIA³⁸, FEBRE²³ E DE UM PADRÃO RETICULONODULAR NA RADIOGRAFIA DE TÓRAX⁴⁰, FOI OBSERVADA EM UMA PEQUENA PERCENTAGEM DE PACIENTES EM ESTUDOS PRECOCES NO JAPÃO. A CONTRIBUIÇÃO DO IRINOTECANO A ESTES EVENTOS PRELIMINARES FOI DIFÍCIL DE SER AVALIADA, POIS OS PACIENTES TAMBÉM APRESENTAVAM TUMORES PULMONARES E ALGUNS, MOLÉSTIA PULMONAR NÃO MALIGNA.

FORAM OBSERVADOS AUMENTOS DA URÉIA⁴¹ E CREATININA⁴² SÉRICA. ESTES EVENTOS EM GERAL FORAM ATRIBUÍDOS À DESIDRATAÇÃO¹³ RELACIONADA À NÁUSEA⁴³, VÔMITOS⁴⁴ OU DIARRÉIA¹⁰. RAROS CASOS DE DISFUNÇÃO RENAL⁴⁵ DEVIDO À SÍNDROME³⁹ DE LISE⁴⁶ TUMORAL TAMBÉM FORAM RELATADOS.