INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE DEJAVÚ
Propriedades Farmacodinâmicas
A sildenafila sob a forma de sal citrato, é uma terapêutica1 oral para a disfunção erétil. A sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase-5 (PDE-5), específica do monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
Mecanismo de Ação: o mecanismo fisiológico2 responsável pela ereção3 do pênis4 envolve a liberação de óxido nítrico nos corpos cavernosos durante a estimulação sexual. O óxido nítrico ativa a enzima5 guanilato ciclase, que por sua vez induz um aumento dos níveis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), produzindo um relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, permitindo o influxo de sangue6. A sildenafila não exerce um efeito relaxante diretamente sobre os corpos cavernosos isolados de humanos, mas aumenta o efeito relaxante do óxido nítrico através da inibição da fosfodiesterase-5 (PDE-5), a qual é responsável pela degradação do GMPc no corpo cavernoso. Quando a estimulação sexual causa a liberação local de óxido nítrico, a inibição da PDE-5 causada pela sildenafila aumenta os níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando no relaxamento da musculatura lisa e no influxo de sangue6 nos corpos cavernosos. A sildenafila, nas doses recomendadas, não exerce qualquer efeito sobre a ausência de estimulação sexual.
Estudos in vitro mostraram que a sildenafila é seletiva para a PDE-5. Seu efeito é mais potente para a PDE-5 quando comparado a outras fosfodiesterases conhecidas (10 vezes para a PDE- 6, > 80 vezes para a PDE-1 e > 700 vezes para a PDE-2, PDE-3, PDE-4, PDE-7 - PDE-11). A seletividade da sildenafila, aproximadamente 4000 vezes maior para a PDE-5 versus a PDE-3, é importante, uma vez que a PDE-3 está envolvida no controle da contratilidade cardíaca.
Estudos clínicos
Cardíacos
Não foram observadas alterações clinicamente significativas no ECG de voluntários sadios do sexo masculino que receberam doses únicas orais de citrato de sildenafila de até 100 mg.
O valor médio da redução máxima da pressão arterial sistólica7 na posição supina, após uma dose oral de 100 mg, foi de 8,3 mmHg. O valor correspondente da pressão arterial diastólica8 foi de 5,3 mmHg.
Um efeito mais significativo, porém igualmente transitório, na pressão arterial9 foi observado em pacientes recebendo nitratos e citrato de sildenafila concomitantemente (vide " Contraindicações" e " Interações Medicamentosas" ).
Em um estudo dos efeitos hemodinâmicos de uma dose única oral de 100 mg de sildenafila, em 14 pacientes com doença arterial coronária (DAC) grave (pelo menos uma artéria10 coronária com estenose11 > 70%), a pressão sanguínea média sistólica e diastólica, no repouso, diminuiu 7% e 6% respectivamente, comparada à linha de base. A pressão sanguínea sistólica pulmonar média diminuiu 9%. A sildenafila não apresentou efeitos sobre o débito cardíaco12, não prejudicou o fluxo de sangue6 através das artérias coronárias13 com estenose11 e resultou em melhora (aproximadamente 13%) na reserva do fluxo coronário induzido por adenosina (tanto nas artérias14 com estenose11 como nas artérias14 de referência).
Em um estudo duplo-cego15, placebo16-controlado, 144 pacientes com disfunção erétil e angina17 estável que estavam utilizando suas medicações antianginosas usuais (com exceção de nitratos) foram submetidos a exercícios até o limite da ocorrência de angina17. O tempo de exercício de esteira foi significativa e estatisticamente superior (19,9 segundos; intervalo de confiança de 95%: 0,9-38,9 segundos) nos pacientes avaliáveis que haviam ingerido uma dose única de 100 mg de sildenafila, em comparação aos pacientes que ingeriram placebo16 em dose única. O período médio de exercício (ajustado para a linha de base) para o início da angina17 limitante foi de 423,6 segundos para sildenafila e de 403,7 segundos para o placebo16.
Foi realizado um estudo randomizado18, duplo-cego, placebo16-controlado, com dose flexível (sildenafila até 100 mg) em homens (n = 568) com disfunção erétil e hipertensão arterial19 tomando dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos. A sildenafila melhorou as ereções em 71% dos homens comparadas a 18% no grupo que recebeu placebo16. Houve 62% de tentativas de relação sexual bem-sucedidas no grupo que recebeu a sildenafila comparadas a 26% no grupo que recebeu placebo16. A incidência20 de eventos adversos foi consistente quando comparado a outras populações de pacientes, assim como em indivíduos que tomam três ou mais agentes anti-hipertensivos.
Visual
Utilizando-se o teste de coloração de Farnsworth-Munsell 100, foi observado em alguns indivíduos alterações leves e transitórias na distinção de cores (azul/ verde) uma hora após a administração de uma dose de 100 mg; 2 horas após a administração, não foram observados efeitos evidentes. O mecanismo aceito para essa alteração na distinção de cores está relacionado à inibição da fosfodiesterase-6 (PDE-6), que está envolvida na cascata de fototransdução da retina21. Estudos in vitro demonstram que a sildenafila é 10 vezes menos potente para a PDE-6 do que para a PDE-5. A sildenafila não exerce efeitos sobre a acuidade visual22, sensibilidade de contrastes, eletroretinogramas, pressão intra-ocular ou pupilometria.
Um estudo clínico cruzado, placebo16-controlado, com pacientes com degeneração macular23 precoce comprovadamente relacionada à idade (n = 9), demonstrou que a sildenafila (dose única de 100 mg) foi bem tolerada e não resultou em alterações clinicamente significativas nos testes visuais conduzidos (acuidade visual22, escala de Amsler, discriminação de cores, simulação de luzes de trânsito, perímetro de Humphrey e foto estresse).
Eficácia
A eficácia e segurança de citrato de sildenafila foram avaliadas em 21 estudos randomizados, duplo-cegos, placebo16-controlados, com duração de até 6 meses.
Citrato de sildenafila foi administrado a mais de 3000 pacientes com idades variando entre 19 e 87 anos, com disfunção erétil de diferentes etiologias (orgânica, psicogênica24, mista). A eficácia foi avaliada utilizando-se um questionário de avaliação global, diário de ereções, através do Índice Internacional da Função Erétil (IIFE, um questionário validado da função erétil) e um questionário para a parceira.
A eficácia de citrato de sildenafila, determinada como sendo a capacidade de alcançar e manter uma ereção3 suficiente para a relação sexual, foi demonstrada nos 21 estudos e foi mantida em estudos de longa duração (um ano). Em estudos de dose fixa, a proporção de pacientes que relataram que o tratamento melhorou a ereção3 foi de 62% (25 mg), 74% (50 mg) e 82% (100 mg), em comparação a 25% para o placebo16. Em adição à melhora da função erétil, a análise do IIFE demonstrou que o tratamento com citrato de sildenafila também melhorou os aspectos relacionados ao orgasmo, satisfação sexual e satisfação geral.
Ao longo de todos os estudos, a proporção de pacientes que relataram melhora com a utilização de citrato de sildenafila foi de 59% dos pacientes diabéticos, 43% dos pacientes que sofreram prostatectomia total e 83% dos pacientes com lesões25 na medula espinhal26 (versus 16%, 15% e 12% com placebo16, respectivamente).
Propriedades Farmacocinéticas
A sildenafila apresenta uma farmacocinética dose-proporcional, dentro do intervalo de doses recomendadas. A sildenafila é eliminada predominantemente através do metabolismo27 hepático (principalmente via citocromo P450 3A4), e é convertida a um metabólito28 ativo com propriedades semelhantes à sildenafila inalterada.
Absorção
A sildenafila é rapidamente absorvida após administração oral, apresentando uma biodisponibilidade absoluta média de 41% (variando entre 25 - 63%). A sildenafila, a uma concentração equivalente a 3,5 nM, inibe em 50% a atividade da enzima5 humana PDE-5, in vitro. Em homens, a média da concentração plasmática máxima de sildenafila livre, após a administração de uma dose única oral de 100 mg, é de aproximadamente 18 ng/mL ou 38 nM.
As concentrações plasmáticas máximas observadas são atingidas de 30 a 120 minutos (em média 60 minutos) após uma dose oral, em jejum. Quando a sildenafila é administrada com uma refeição rica em lípides, a taxa de absorção é reduzida, verificando-se um atraso médio de 60 minutos no Tmáx e uma redução média de 29% na Cmáx, contudo, a extensão de absorção não foi significativamente afetada (AUC29 reduzida em 11%).
Distribuição
O volume médio de distribuição da sildenafila no estado de equilíbrio (steadystate) é de 105 litros, indicando sua distribuição nos tecidos. A sildenafila e o seu principal metabólito28 circulante, o N-desmetil, apresentam uma ligação às proteínas30 plasmáticas de aproximadamente 96%. A ligação protéica é independente da concentração total do fármaco31.
Com base nas medidas de sildenafila no sêmen32 de voluntários sadios, foi demonstrado que menos de 0,0002% (em média 188 ng) da dose administrada estava presente no sêmen32, 90 minutos após a administração do fármaco31.
Metabolismo27
A sildenafila sofre depuração hepática33 principalmente pelas isoenzimas microssomais CYP3A4 (via principal) e CYP2C9 (via secundária). O principal metabólito28 circulante, que mais tarde também é metabolizado, resulta da N-desmetilação da sildenafila.
Esse metabólito28 apresenta perfil de seletividade para as fosfodiesterases semelhante a da sildenafila e potência de inibição in vitro para a PDE-5 de aproximadamente 50% da verificada para o fármaco31 inalterado. As concentrações plasmáticas desse metabólito28 são de aproximadamente 40% da verificada para a sildenafila em voluntários sadios. O metabólito28 N-desmetil é amplamente metabolizado, apresentando meia-vida terminal de aproximadamente 4 h.
Eliminação
O clearance total da sildenafila é de 41 L/h, com meia-vida terminal de 3-5 horas.
Após administração oral ou intravenosa, a sildenafila é excretada sob a forma de metabólitos34, predominantemente nas fezes (aproximadamente 80% da dose oral administrada) e em menor quantidade na urina35 (aproximadamente 13% da dose oral administrada).
Farmacocinética em Grupos de Pacientes Especiais
Idosos
Voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) apresentaram uma redução no clearance da sildenafila, resultando em concentrações plasmáticas aproximadamente 90% maiores de sildenafila e o metabólito28 aitvo N-desmetil comparado àquelas observadas em voluntários sadios mais jovens (18-45 anos). Devido a diferenças de idade na ligação às proteínas30 plasmáticas, o aumento correspondente na concentração plasmática da sildenafila livre foi de aproximadamente 40%.
Insuficiência Renal36
Em voluntários com insuficiência renal36 leve (clearance de creatinina37 = 50-80 mL/min) e moderada (clearance de creatinina37 = 30-49 mL/min), a farmacocinética a uma dose única oral de sildenafila (50 mg) não foi alterada. Em voluntários com insuficiência renal36 grave (clearance de creatinina37 ? 30 mL/min), o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC29 (100%) e da Cmáx (88%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência renal36 (vide " Posologia" ). Além disso, os valores da AUC29 e Cmáx do metabólito28 N-desmetil foram significativamente aumentados em 200% e 79%, respectivamente, em indivíduos com insuficiência renal36 grave comparado a indivíduos com função renal38 normal.
Insuficiência Hepática39
Em voluntários com cirrose40 hepática33 (classe A e B de Child-Pugh) o clearance da sildenafila se mostrou reduzido, resultando em um aumento da AUC29 (85%) e da Cmáx (47%), quando comparado com indivíduos de idade semelhante, sem insuficiência hepática39 (vide " Posologia" ). A farmacocinética da sildenafila em pacientes com insuficiência hepática39 grave (classe C de Child-Pugh) não foi estudada.
Complementos
