INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DEJAVÚ

Efeitos de outros medicamentos sobre o Dejavú (citrato de sildenafila)Estudos in vitro
O metabolismo¹ da sildenafila é mediado principalmente pelas isoformas do citocromo P450 (CYP), 3A4 (via principal) e 2C9 (via secundária). Portanto, inibidores dessas isoenzimas podem reduzir o clearance da sildenafila e os indutores podem aumentá-lo.
Estudos in vivo
Os dados farmacocinéticos populacionais de pacientes em estudos clínicos indicaram uma diminuição do clearance da sildenafila quando co-administrada com inibidores do citocromo CYP3A4 (tais como o cetoconazol, eritromicina ou cimetidina).
A cimetidina (800 mg), um inibidor do citocromo P450 e um inibidor não-específico CYP3A4, causou um aumento de 56% na concentração plasmática da sildenafila, quando coadministrada com citrato de sildenafila 50 mg a voluntários sadios.
Quando uma dose única de 100 mg de citrato de sildenafila foi administrada com eritromicina, um inibidor específico do CYP3A4, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia por 5 dias) houve um aumento de 182% na exposição sistêmica à sildenafila (AUC²). Além disso, a co-administração de sildenafila (100 mg em dose única) e saquinavir (um inibidor da protease³ HIV⁴), que também é um inibidor do CYP3A4, no estado de equilíbrio (1200 mg, 3 vezes por dia), resultou em um aumento de 140% na Cmáx e de 210% na AUC² da sildenafila. A sildenafila não afetou a farmacocinética do saquinavir (vide " Posologia" ). Espera-se que inibidores mais potentes do CYP3A4 tais como o cetoconazol e o itraconazol apresentem efeitos maiores.
A co-administração de sildenafila (100 mg em dose única) e ritonavir (um inibidor da protease³ HIV⁴), que também é um potente inibidor do citocromo P450, no estado de equilíbrio (500 mg, 2 vezes por dia), resultou em um aumento de 300% (4 vezes) na Cmáx e de 1000% (11 vezes) na AUC² plasmática da sildenafila. Após 24 horas, os níveis de sildenafila no plasma⁵ ainda eram de aproximadamente 200 ng/mL, comparados a aproximadamente 5 ng/mL quando a sildenafila foi administrada sozinha. Este dado é consistente com os efeitos marcantes do ritonavir em um espectro variado de substratos do citocromo P450. A sildenafila não apresentou qualquer efeito sobre a farmacocinética do ritonavir (vide " Posologia" ).
Quando doses de sildenafila foram administradas, conforme recomendação, em pacientes recebendo inibidores potentes do citocromo CYP3A4, a concentração plasmática máxima de sildenafila livre não foi superior a 200 nM em todos os indivíduos avaliados, e foram bem toleradas.
Doses únicas de antiácidos⁶ (hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não exerceram qualquer efeito sobre a biodisponibilidade de Dejavú (citrato de sildenafila).
Os dados farmacocinéticos dos pacientes incluídos em estudos clínicos não demonstraram qualquer efeito da medicação concomitante sobre a farmacocinética da sildenafila, quando essas medicações foram agrupadas da seguinte forma: inibidores do citocromo CYP2C9 (tais como tolbutamida, varfarina), inibidores do citocromo CYP2D6 (tais como os inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos tricíclicos), tiazidas e diuréticos⁷ relacionados, inibidores da enzima⁸ conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores de canais de cálcio. A AUC² do metabólito⁹ ativo, N-desmetil sildenafila, estava aumentada em 62% por diuréticos⁷ de alça e poupadores de potássio e 102% pelos beta-bloqueadores não específicos.
Não se espera que estes efeitos sobre o metabólito⁹ tenham conseqüências clínicas.
Em voluntários sadios do sexo masculino não existiram evidências sobre o efeito da azitromicina (500 mg diários, por 3 dias) na AUC², Cmáx, Tmáx, constante da taxa de  eliminação ou na meia-vida da sildenafila ou de seu principal metabólito⁹ circulante.

Efeitos do Dejavú (citrato de sildenafila) sobre outros medicamentos
Estudos in vitro
A sildenafila é um fraco inibidor das isoformas do citocromo P450, 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 (IC50 > 150 ìM). Uma vez que o pico de concentração plasmática da sildenafila é de aproximadamente 1 ìM após as doses recomendadas, é improvável que Dejavú (citrato de sildenafila) altere o clearance dos substratos dessas isoenzimas.
Estudos in vivo
Foi demonstrado que citrato de sildenafila potencializa o efeito hipotensor da terapêutica¹⁰ com nitratos, tanto de uso agudo¹¹ quanto crônico¹². Portanto, o uso de qualquer forma doadora de óxido nítrico, nitratos ou nitritos orgânicos, de uso regular ou intermitente¹³ com Dejavú (citrato de sildenafila), é contraindicado (vide " Contraindicações" ).
Em 3 estudos específicos de interação fármaco¹⁴-fármaco¹⁴, o á-bloqueador doxazosina (4 mg e 8 mg) e a sildenafila (25 mg, 50 mg ou 100 mg) foram administrados simultaneamente a pacientes com hiperplasia¹⁵ prostática benigna (HPB) estável em tratamento com doxazosina. Foi observado, nesta população de estudo, que a redução adicional média da pressão sanguínea na posição supina foi de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg e 8/4 mmHg, e a redução adicional média da pressão sanguínea em pé foi de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg e 4/5 mmHg, respectivamente. Quando a sildenafila é co-administrada com doxazosina em pacientes estáveis em tratamento com doxazosina, houve relatos infrequentes de pacientes que apresentaram hipotensão¹⁶ postural sintomática¹⁷. Estes relatos incluíram tontura¹⁸ e sensação de cabeça¹⁹ vazia, mas sem desmaio. A co-administração de sildenafila a pacientes em tratamento com á-bloqueadores pode levar à hipotensão¹⁶ sintomática¹⁷ em alguns indivíduos suscetíveis (vide " Posologia"  e " Advertências e Precauções" ).
Não foi demonstrada interação significativa quando a sildenafila (50 mg) foi coadministrada com a tolbutamida (250 mg) ou varfarina (40 mg), sendo que ambas são metabolizadas pelo citocromo CYP2C9.
Citrato de sildenafila (100 mg) não afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio dos inibidores da protease²⁰ HIV⁴, saquinavir e ritonavir, ambos substratos do citocromo CYP3A4.
Citrato de sildenafila (50 mg) não potencializou o aumento no tempo de sangramento provocado pelo ácido acetilsalicílico (150 mg) e os efeitos hipotensores do álcool em voluntários sadios com níveis médios máximos de álcool no sangue²¹ de 0,08% (80 mg/dL²²).
Não foi observada interação quando a sildenafila 100 mg foi co-administrada com anlodipino em pacientes hipertensos. A média da redução adicional da pressão arterial²³ na posição supina foi de 8 mmHg (sistólica) e 7 mmHg (diastólica).
A análise de dados sobre segurança não demonstrou qualquer diferença no perfil de efeitos colaterais²⁴ em pacientes tratados com citrato de sildenafila, na presença e ausência de medicação antihipertensiva.