FARMACODINÂMICA GLIMEPIRIDA

Mecanismo de Ação
Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus¹ Tipo 2, a glimepirida² diminui as concentrações sanguínea da glicose³, principalmente pela estimulação da secreção de insulina⁴ pelas células⁵ beta do pâncreas⁶. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células⁵ beta do pâncreas⁶ ao estímulo fisiológico⁷ da glicose³. Ao mesmo tempo que promove uma redução equivalente da glicemia⁸, a administração de baixas doses de glimepirida² em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina⁴ comparativamente à glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extrapancreáticos (sensibilização à insulina⁴ e mimetismo da insulina⁴) da glimepirida². Adicionalmente, quando comparada às outras sulfoniluréias⁹, a glimepirida² apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular¹⁰.
A glimepirida² reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas¹¹ ateroscleróticas (dados de estudos em animais).Secreção de insulina⁴: Como todas as sulfoniluréias⁹, a glimepirida² regula a secreção de insulina⁴ através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP¹² presentes na membrana da célula¹³ beta. Contrariamente às outras sulfoniluréias⁹, a glimepirida² liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula¹³ beta. Esta interação da glimepirida² com sua proteína de ligação determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP¹² permanecer aberto ou fechado. A glimepirida² fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula¹³ beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula¹³. Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina⁴ por meio da exocitose¹⁴.
A glimepirida² se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida. Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da glimepirida² à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose³ e pelo efeito de proteção da célula¹³ beta contra a dessensibilização¹⁵ e exaustão prematura.
Efeito de sensibilização à insulina⁴: A glimepirida² aumenta a ação normal da insulina⁴ sobre a absorção periférica de glicose³ (dados de estudos em humanos e animais).
Efeitos de mimetismo da insulina⁴: A glimepirida² mimetiza a ação da insulina⁴ na absorção periférica de glicose³ e produção hepática¹⁶ de glicose³.
A absorção periférica de glicose³ ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares¹⁷ e lipídicas. A glimepirida² aumenta diretamente o número de moléculas de glicose³ transportadas pela membrana plasmática¹⁸ das células musculares¹⁷ e lipídicas. O aumento do influxo de glicose³ leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPC diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo¹⁹ da glicose³. A glimepirida² inibe a produção hepática¹⁶ de glicose³ por meio do aumento da concentração de frutose²⁰-2,6-bifosfato, que inibe a gliconeogênese²¹.
Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas¹¹ ateroscleróticas: A glimepirida² reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da cicloxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária. A glimepirida² reduz significativamente a formação das placas¹¹ ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado à este efeito ainda não está elucidado.
Efeitos cardiovasculares: As sulfoniluréias⁹ afetam o sistema cardiovascular¹⁰ por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP¹². Comparada às sulfoniluréias⁹ convencionais, a glimepirida² exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular¹⁰ (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a glimepirida² e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP¹².

Características farmacodinâmicas

Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida² é dose-dependente e reprodutível. A resposta fisiológica²² ao exercício físico agudo²³, como por exemplo, a redução da secreção de insulina⁴, continua presente sob o efeito de glimepirida².
Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco²⁴ 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal²⁵ (clearance de creatinina²⁶ entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico. Apesar do metabólito²⁷ hidroxi da glimepirida² causar uma redução pequena, porém significativa da glicose³ sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco²⁴.
Terapia combinada²⁸ com insulina⁴: Em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de glimepirida², pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina⁴. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina⁴ e glimepirida² promoveu o mesmo controle metabólico que insulina⁴ em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina⁴ na terapia associada.
Terapia combinada²⁸ com metformina²⁹: Em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de glimepirida² quanto de metformina²⁹, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco²⁴ isolado.