RESULTADOS DE EFICÁCIA BRATOR H

Dados de segurança pré-clínicos

Não foi observada nenhuma evidência de toxicidade¹ sistêmica ou em órgãos-alvo em vários estudos pré-clínicos de segurança, realizados com diversas espécies de animais, com valsartana, hidroclorotiazida ou com a associação de ambos. Doses elevadas da associação valsartana + hidroclorotiazida (100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) provocaram, em ratos, uma diminuição nos parâmetros das células² vermelhas do sangue³ (eritrócitos⁴, hemoglobina⁵ e hematócrito⁶) e demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica⁷ renal⁸ (aumento moderado a grave da ureia⁹ plasmática, elevação dos níveis de magnésio e potássio plasmáticos, leve elevação do volume urinário dos eletrólitos¹⁰, basofilia tubular considerada de mínima a discreta e hipertrofia¹¹ da arteríola¹² aferente com a dosagem maior). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125 mg/kg) foram observadas alterações semelhantes, porém com maior intensidade, principalmente com a maior dosagem e no rins¹³, onde as alterações evoluíram para uma nefropatia¹⁴ com índices de ureia⁹ e creatinina¹⁵ elevados.

Em ambas as espécies, foi observada também hipertrofia¹¹ das células² justaglomerulares renais. Considerou-se que todas as alterações foram provocadas pela ação farmacológica da associação considerada sinérgica (onde o efeito foi potencializado cerca de 10 vezes em comparação com a valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora da hipotensão¹⁶ prolongada, principalmente em marmotas.

Considerando as doses terapêuticas de valsartana + hidroclorotiazida, em seres humanos, a hipertrofia¹¹ das células² justaglomerulares não demonstra ter qualquer importância clínica. Os achados pré-clínicos de segurança mais relevantes são atribuídos à ação farmacológica dos compostos, que demonstram agir sinergicamente, sem nenhuma evidência de interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, observou-se que a ação dos dois componentes é aditiva e os achados pré-clínicos não demonstraram ter qualquer importância clínica.

Uma vez que não há evidência de qualquer tipo de interação entre os dois fármacos, não foram realizados testes para avaliação da mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com a associação valsartana + hidroclorotiazida. Entretanto, os dois fármacos foram avaliados individualmente com relação à mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, obtendo resultados negativos.