CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS BRATOR H

Atualizado em 28/05/2016

Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista1 de angiotensina II (valsartana) com diurético2 (hidroclorotiazida).

Farmacodinâmica:

A angiotensina II é o hormônio3 ativo do sistema renina-angiontensina-aldosterona (SRAA), sendo formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima4 conversora da angiotensina).

A angiotensina exerce vários efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação da pressão arterial5 através da ligação a receptores específicos localizados na membrana das células6 de vários tecidos. Por ser considerado um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta e, além disso, provoca retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona. A valsartana é um antagonista1 potente e específico dos receptores de angiotensina II (Ang II), ativo por via oral. Possui ação seletiva no receptor subtipo AT1, responsável pelas ações já conhecidas da angiotensina II. Os altos níveis plasmáticos da Ang II após bloqueio da AT1 com valsartana são capazes de estimular o receptor AT2 não bloqueado, que aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não possui atividade agonista7 parcial em relação aos receptores AT1 e possui uma afinidade muito maior (aproximadamente 20.000 vezes) com os receptores AT1 do que com receptores AT2.

A valsartana não provoca a inibição da ECA, também conhecida como cininase II, que é responsável por converter Ang I em Ang II e degradar a bradicinina8. Não é esperada nenhuma potencialização dos efeitos colaterais9 ligados à bradicinina8. Nos estudos clínicos em que foi realizada a comparação entre valsartana e inibidores da ECA, a incidência10 de tosse foi significativamente menor (p < 0,05) em pacientes que receberam valsartana do que naqueles que receberam inibidores da ECA (2,6% contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico realizado com pacientes que apresentavam histórico de tosse durante o tratamento com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que foram tratados com valsartana e 19,0% daqueles que receberam um diurético2 tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparativamente a 68,5% dos pacientes que receberam inibidores da ECA (p < 0,05). A valsartana não apresenta ligação ou bloqueio aos outros receptores hormonais11 ou canais de íons12 importantes na regulação cardiovascular.

A administração de valsartana a pacientes com hipertensão13 provoca a redução da pressão arterial5 sem alterar a frequência cardíaca. Após a administração de uma dose única oral, o início da ação anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial5 é atingido em 4 a 6 horas na maioria dos pacientes. Após a administração, o efeito anti-hipertensivo se mantém por 24 horas. Durante administrações repetidas, a diminuição máxima da pressão arterial5 com qualquer dosagem é normalmente obtida em 2 a 4 semanas e persiste durante o tratamento em longo prazo. Quando associado com a hidroclorotiazida, é obtida uma redução adicional relevante na pressão arterial5.

O túbulo contornado distal14 dos rins15 é o principal sítio de ação dos diuréticos16 tiazídicos. É comprovado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal17, sendo estes o principal sítio de ligação para a ação dos diuréticos16 tiazídicos e a inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal14. Os diuréticos16 tiazídicos possuem como mecanismo de ação a promoção de uma forte inibição do transporte dos íons12 Na+ e Cl-, talvez por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de eletrólitos18. Com isso, é obtida diretamente uma excreção elevada de sódio e cloro em quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética provoca redução do volume plasmático, com consequente elevação da atividade da renina plasmática e elevação da secreção de aldosterona, aumentando a perda urinária de potássio e reduzindo o potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, sendo assim, a administração conjunta de um antagonista1 de angiotensina II é capaz de provocar a reversão do quadro de perda urinária de potássio relacionada a esses diuréticos16.

Farmacocinética:

Valsartana

A valsartana é rapidamente absorvida após administração oral, embora ocorra grande variação da quantidade absorvida. A valsartana apresenta uma biodisponibilidade absoluta média de 23% e um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca de 9 h).

No intervalo de dose avaliada, a valsartana apresenta uma farmacocinética linear. Administrações repetidas não provocam alterações na cinética19 da valsartana e quando administrada uma vez ao dia, ocorre pouco acúmulo. As concentrações plasmáticas observadas em ambos os sexos foram semelhantes.

A valsartana possui elevada taxa de ligação à proteínas20 séricas (94 a 97%), principalmente à albumina21 sérica. No estado de equilíbrio (steady-state) o volume de distribuição de valsartana é baixo (aproximadamente 17 L). Quando comparada com a circulação22 sanguínea hepática23 (aproximadamente 30 L/h), a depuração plasmática é relativamente lenta (aproximadamente 2 L/h). De toda a dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina24, principalmente na forma de composto inalterado. Quando a valsartana é administrada com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC25) é reduzida em 48%, embora aproximadamente 8 horas depois da administração as concentrações plasmáticas de valsartana sejam semelhantes nos pacientes que receberam o produto em jejum ou com alimentos. Porém, a redução da AUC25 não é acompanhada de redução clinicamente importante nos efeitos terapêuticos.

Hidroclorotiazida

A hidroclorotiazida é rapidamente absorvida após dose oral (tmáx cerca de 2 horas), com absorção semelhante para as formas farmacêuticas comprimido e suspensão. A distribuição e a eliminação possuem cinéticas26 geralmente descritas por uma função de decaimento biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 a 15 horas.

O aumento da AUC25 na média é considerado linear e proporcional à dose na faixa terapêutica27. Administrações repetidas não provocam alterações na cinética19 da hidroclorotiazida e quando administrada em dose única diária o acúmulo é mínimo.

Após administração oral, a hidroclorotiazida apresenta uma biodisponibilidade absoluta de 60 a 80%, sendo que mais de 95% da dose absorvida são excretados na urina24 na forma de composto inalterado e cerca de 4% na forma de composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-m-benzenodisulfonamida).

Tem sido observado que a administração de hidroclorotiazida com alimentos pode provocar diminuição ou aumento da disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, quando comparado com a administração em jejum. Esse efeito possui uma magnitude pequena e pouca relevância clínica.

Valsartana + hidroclorotiazida

A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida sofre redução de aproximadamente 30% quando o medicamento é administrado concomitantemente com valsartana. A administração concomitante com hidroclorotiazida não afeta de forma acentuada a cinética19 da valsartana. Essa interação observada não afeta o uso da associação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que foi demonstrado claramente em estudos clínicos um efeito anti-hipertensivo maior do que o obtido com o medicamento administrado isoladamente ou com placebo28.

Populações de pacientes especiais

Pacientes idosos

Em idosos, foi observada uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior do que em jovens; porém isso não demonstrou ter alguma importância clínica.

Dados limitados indicam que a depuração sistêmica de hidroclorotiazida é reduzida tanto em idosos sadios como em idosos que possuem hipertensão13, quando comparados com voluntários jovens sadios.

Pacientes com insuficiência renal29

Em pacientes com depuração de creatinina30 entre 30 a 70 mL/min, não é necessário ajustar a dose.

Não existem informações disponíveis sobre a utilização de valsartana + hidroclorotiazida em pacientes que apresentam insuficiência renal29 grave (depuração de creatinina30 < 30 mL/min) ou que estão sob diálise31. Entretanto, a valsartana apresenta uma elevada taxa de ligação à proteínas20 séricas, tornando improvável sua remoção através de diálise31, enquanto que a depuração de hidroclorotiazida pode ser aumentada através da diálise31.

A depuração renal32 da hidroclorotiazida se dá através de uma filtração passiva e secreção ativa no túbulo renal32. Conforme esperado para um composto que possui excreção quase que exclusivamente renal32, a função dos rins15 determina efeito acentuado sobre a cinética19 da hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

Pacientes com insuficiência hepática33

Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes que apresentavam distúrbios hepáticos de intensidade leve (n = 6) a moderada (n = 5), a exposição à valsartana sofreu um aumento de cerca de duas vezes, quando comparado a de pessoas sadias. Não existem informações disponíveis sobre a utilização de valsartana em pacientes com distúrbios hepáticos graves (vide “Advertências e Precauções”).

Uma vez que distúrbios hepáticos não afetam de forma significativa a farmacocinética da hidroclorotiazida, não é necessário qualquer ajuste de dose.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
2 Diurético: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
3 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
4 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
5 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
6 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
7 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
8 Bradicinina: É um polipeptídio plasmático que tem função vasodilatadora e que se forma em resposta à presença de toxinas ou ferimentos no organismo.
9 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
10 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
11 Receptores hormonais: São proteínas que se ligam aos hormônios circulantes, mediando seus efeitos nas células. Os mais estudados em tumores de mama são os receptores de estrogênio e os receptores de progesterona, por exemplo.
12 Íons: Átomos ou grupos atômicos eletricamente carregados.
13 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
14 Distal: 1. Que se localiza longe do centro, do ponto de origem ou do ponto de união. 2. Espacialmente distante; remoto. 3. Em anatomia geral, é o mais afastado do tronco (diz-se de membro) ou do ponto de origem (diz-se de vasos ou nervos). Ou também o que é voltado para a direção oposta à cabeça. 4. Em odontologia, é o mais distante do ponto médio do arco dental.
15 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
16 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
17 Córtex Renal: Zona mais externa do RIM (abaixo da cápsula), constituída pelos GLOMÉRULOS RENAIS, TÚBULOS RENAIS DISTAIS e TÚBULOS RENAIS PROXIMAIS.
18 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
19 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
20 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
21 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
22 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
23 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
24 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
25 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
26 Cinéticas: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
27 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
28 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
29 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
30 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
31 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
32 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
33 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.

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