CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS RASILEZ
Atualizado em 28/05/2016
Classe terapêutica1: inibidor de renina; código ATC: C09XA02.
Mecanismo de ação
RASILEZ é um inibidor direto seletivo e potente, não-peptídico, ativo oralmente, da renina humana. RASILEZ atinge o sistema renina-angiotensina (SRA) no ponto de ativação por ligação à enzima2 renina, bloqueando a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I e reduzindo os níveis de atividade plasmática de renina (APR), angiotensina I e angiotensina II.
Efeitos farmacodinâmicos
A renina é secretada pelo rim3 em resposta à redução no volume sanguíneo e da perfusão renal4. Essa resposta inicia um ciclo que inclui o sistema renina·angiotensina (SRA) e um ciclo de feedback homeostático. A renina cliva o angiotensinogênio formando o decapeptídeo inativo, a angiotensina I (Ang I). A Ang I é convertida em um octapeptídeo ativo, a angiotensina II (Ang II), pela enzima2 conversora de angiotensina (ECA) e também por vias não-ECA dependentes. A Ang II é um potente vasoconstritor e promove a liberação de catecolaminas da medula5 adrenal e das terminações nervosas pré-juncionais. Ela também estimula a secreção de aldosterona e a reabsorção de sódio. Juntos, esses efeitos aumentam a pressão arterial6. O aumento crônico7 de Ang II resulta numa expressão de marcadores e mediadores da inflamação8 e fibroses9 associados com o dano de órgãos alvo. Quando a Ang II age sobre os receptores AT1 inibe a liberação de renina, através de um feedback negativo do sistema. Todos os agentes que inibem este sistema, incluindo inibidores da renina, suprimem o ciclo de feedback negativo, conduzindo a um aumento compensatório na concentração da renina plasmática. Quando esse aumento ocorre durante o tratamento com inibidores da ECA e bloqueadores de receptores de angiotensina (BRAs), ele é acompanhado de aumento da atividade plasmática da renina (APR). Entretanto, durante o tratamento com alisquireno, a renina produzida está inibida, ficando a APR, desta maneira, reduzida. Como resultado, APR, Ang I, e Ang II são todas reduzidas, quando alisquireno é usado como monoterapia ou em combinação com outros agentes antihipertensivos.
A APR elevada foi independentemente associada com o aumento do risco cardiovascular em pacientes hipertensos e normotensos. O tratamento com RASILEZ reduz a APR em pacientes hipertensos. Nos estudos clínicos, as reduções da APR variaram aproximadamente 50 a 80%, não foram relacionados com a dose e não se correlacionam com reduções da pressão arterial6. As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a APR não são conhecidas. Reduções similares foram observadas quando alisquireno foi combinado com outras drogas anti·hipertensivas. As indicações clínicas das diferenças no efeito sobre a APR e os efeitos do alisquireno nos outros componentes do SRA, por exemplo, nas vias ECA e não-ECA, não são conhecidos.
Farmacocinética
Absorção
Após absorção oral, o pico das concentrações plasmáticas de alisquireno é alcançado depois de 1 a 3 horas. A biodisponibilidade absoluta de alisquireno é 2,6%. Quando administrado com uma refeição rica em gordura10, a AUC11 média e a Cmax do alisquireno foram reduzidas em 71% e 85%, respectivamente. Nos estudos clínicos, o alisquireno foi administrado sem exigir uma relação fixa com as refeições. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas em aproximadamente 7 a 8 dias se administrado uma vez ao dia e os níveis no estado de equilíbrio são aproximadamente duas vezes maiores que os obtidos com a dose inicial.
Distribuição
O alisquireno é distribuído de maneira sistêmica e uniforme após a administração oral. Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 135 L, indicando que o alisquireno se distribui extensivamente no espaço extravascular12. A ligação às proteínas13 plasmáticas é moderada (47 a 51%) e independente de sua concentração.
Metabolismo14 e eliminação
A meia-vida de acumulação é de aproximadamente 24 horas. O alisquireno é eliminado principalmente como um composto inalterado nas fezes (91%). Não se sabe exatamente quanto da dose absorvida é metabolizada. Baseado em estudos in vitro, a principal enzima2 responsável pela metabolização do alisquireno parece ser a CYP3A4. Aproximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina15 após administração oral. Após administração intravenosa, a depuração (clearance) plasmática média é de aproximadamente 9 L/h.
Linearidade/não-linearidade
O pico das concentrações plasmáticas (Cmax) e a exposição (AUC11) de alisquireno aumentam linearmente com o aumento da dose de 75 a 600 mg.
Características em pacientes
RASILEZ é um tratamento anti-hipertensivo efetivo quando administrado uma vez ao dia em pacientes adultos, independente do sexo, idade, índice de massa corpórea e raça.
A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com variados níveis de insuficiência renal16. A AUC11 relativa e a Cmax de alisquireno em indivíduos com insuficiência renal16 variaram entre 0,8 a duas vezes quando comparados aos indivíduos sadios após a administração de uma dose única e no estado de equilíbrio.
Essas alterações observadas, porém, não estão correlacionadas com a gravidade da insuficiência renal16. Não é necessário nenhum ajuste de dose inicial de RASILEZ em pacientes com insuficiência renal16 moderada a grave, entretanto deve-se ter cautela em pacientes com insuficiência renal16 grave.
A farmacocinética de alisquireno não foi significativamente afetada em pacientes com doença hepática17 moderada a grave. Consequentemente, não é necessário nenhum ajuste de dose inicial em pacientes com insuficiência hepática18 moderada a grave. Não é necessário também, nenhum ajuste de dose para pacientes19 idosos.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
2 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
3 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
4 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
5 Medula: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
6 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
7 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
8 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
9 Fibroses: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
10 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
11 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
12 Extravascular: Relativo ao exterior dos vasos sanguíneos e linfáticos, ou que ali se situa ou ocorre.
13 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
14 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
15 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
16 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
17 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
18 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
19 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
