DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS RASILEZ

Atualizado em 28/05/2016
Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico foi avaliado em um estudo de 2 anos em ratos e de 6 meses em camundongos transgênicos. Nenhum potencial carcinogênico foi detectado. Alterações inflamatória e proliferativa foram observadas no trato gastrintestinal inferior1 com doses de 750 ou 1500 mg/kg/dia em ambas espécies. Em bora não haja aumentos estatisticamente significantes na incidência2 de tumor3 associado com a exposição ao alisquireno, foi observada hiperplasia4 da mucosa5 epitelial (com ou sem erosão/ulceração6) no trato gastrintestinal inferior1 em doses de 750 ou mais mg/kg/dia nas duas espécies, com um adenoma7 de cólon8 identificado em um rato e um adenocarcinoma9 cecal identificado em outro, tumores raros nas espécies de ratos estudados.
Com base na exposição sistêmica (AUC0-24hr), 1500 mg/kg/dia em ratos é aproximadamente 4 vezes, e em camundongos aproximadamente 1,5 vezes a dose máxima humana recomendada (300 mg alisquireno/dia). A hiperplasia4 da mucosa5 do ceco10 ou do cólon8 nos ratos também foi observada em doses orais de 250 mg/kg/dia (a dose mais baixa testada) assim como nas doses mais altas em 4 e 13 semanas de estudo. Concentrações fecais locais na dose de nível de não-evento adverso 250 mg/kg/dia em estudos de carcinogenicidade em ratos foram 16 a 24 vezes mais altas que no homem na maior dose clínica recomendada de 300 mg. Margens de segurança obtidos em humanos na dose de 300 mg foram mais altos em 9-11 vezes baseados em concentrações fecais ou em 6 vezes baseados em concentrações na mucosa5, do que o nível de não-evento adverso de 250 mg/kg/dia no estudo de carcinogenicidade em ratos.
Mutagenicidade
O alisquireno foi isento de qualquer potencial mutagênico em estudos in vitro e in vivo de mutagenicidade. Os estudos incluíram ensaios in vitro em bactérias e células11 de mamíferos e in vivo, avaliações em ratos.
Toxicidade12 reprodutiva
Estudos de toxicidade12 reprodutiva com alisquireno não revelaram qualquer evidência de toxicidade12 embriofetal ou teratogenicidade com doses de até 600 mg/kg/dia em ratos ou 100 mg/kg/dia em coelhos. Doses de até 250 mg/kg/dia não afetaram a fertilidade e o desenvolvimento pré e pós-natal de ratos. As doses em ratos e coelhos foram 6 - 16 e 6 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada para humanos (300 mg) com base em mg/m² (cálculos considerando um paciente com 50 kg).
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Complementos

1 Trato Gastrintestinal Inferior: O segmento do TRATO GASTROINTESTINAL que inclui o INTESTINO DELGADO por baixo do DUODENO e o INTESTINO GROSSO
2 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
3 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
4 Hiperplasia: Aumento do número de células de um tecido. Pode ser conseqüência de um estímulo hormonal fisiológico ou não, anomalias genéticas no tecido de origem, etc.
5 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
6 Ulceração: 1. Processo patológico de formação de uma úlcera. 2. A úlcera ou um grupo de úlceras.
7 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
8 Cólon:
9 Adenocarcinoma: É um câncer (neoplasia maligna) que se origina em tecido glandular. O termo adenocarcinoma é derivado de “adeno”, que significa “pertencente a uma glândula” e “carcinoma”, que descreve um câncer que se desenvolveu em células epiteliais.
10 Ceco: Bolsa cega (ou área em fundo-de-saco) do INTESTINO GROSSO, localizada abaixo da entrada do INTESTINO DELGADO. Apresenta uma extensão em forma de verme, o APÊNDICE vermiforme.
11 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
12 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.

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