DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA LIVEPAX
Toxicidade1 aguda
Os valores da dose letal média (DL 50) obtidos em camundongos e ratos após administração oral de levofloxacino foram de 1500-2000 mg/kg. A administração de 500 mg/Kg, por via oral em macacos induziram poucos efeitos além de vômito2.
Toxicidade1 em doses repetidas
Foram conduzidos estudos com gavagem em ratos e macacos com duração de um e seis meses.
As doses foram de 50, 200, 800 mg/kg/dia e 20, 80, 320 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em ratos e 10, 30, 100 mg/kg/dia e 10, 25, 62,5 mg/kg/dia durante 1 e 6 meses em macacos.
Os sinais3 de reações ao tratamento foram discretos em ratos, com efeitos leves principalmente na dose de 200 mg/kg/dia ou mais, com discreta redução no consumo de alimentos e alteração leve dos parâmetros hematológicos e bioquímicos. Foi concluído nesse estudo que o NOEL (Nível de Efeito Adverso Não Observado) foi de 200 e 20 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.
A toxicidade1 após dose oral em macacos foi mínima com redução no peso corpóreo de 100 mg/kg/dia concomitante com salivação, diarreia4 e diminuição do pH urinário em alguns animais nesta dose. Não foi observada toxicidade1 no estudo de 6 meses. Os NOELS foram definidos como sendo 30 e 62,5 mg/kg/dia após 1 e 6 meses, respectivamente.
No estudo de seis meses, o NOEL foi definido como sendo 20 e 62,5 mg/kg/dia em ratos e macacos, respectivamente.
Carcinogenicidade
Não foi observada nenhuma indicação de potencial carcinogênico em estudo de 2 anos, em ratos com administração dietética (0, 10, 30 e 100 mg/kg/dia)
Genotoxicidade
Na ausência de ativação metabólica, o levofloxacino não induziu mutações gênicas em células5 bacterianas ou de mamíferos, porém induziu aberrações cromossômicas em células5 de pulmão6 de hamster chinês in vitro em concentrações iguais ou superiores a 100 μg/mL. Testes in vivo (micronúcleos, alteração de cromátides irmãs, síntese de DNA não programada e testes letais dominantes) não mostraram qualquer potencial genotóxico.
Teratogenicidade
Levofloxacino não foi teratogênico7 em ratos, em doses orais tão altas quanto 810 mg/kg/dia.
Nenhuma teratogenicidade foi observada em coelhos em dose oral de 50 mg/kg/dia
Toxicidade1 reprodutiva
O levofloxacino não causou dano na fertilidade ou no desenvolvimento reprodutivo em ratos com doses orais tão altas quanto 360 mg/kg/dia. O levofloxacino não apresentou efeito na fertilidade, e seu único efeito no feto8 foi a maturação retardada como resultado de toxicidade1 materna.
Fototoxicidade
Estudos em ratos após administração oral mostraram que o levofloxacino apresenta atividade fototóxica apenas em doses muito elevadas. O levofloxacino não demonstrou qualquer potencial genotóxico nos ensaios de fotomutagenicidade e reduziu o potencial de desenvolvimento de tumor9 nos ensaios de fotocarcinogenicidade.
Toxicidade1 nas articulações10
Em comum com outras fluorquinolonas, o levofloxacino mostrou efeito na cartilagem11 (vesículas12 e cavidades) em ratos e cães. Estes efeitos foram mais característicos em animais jovens.