CARACTERÍSTICAS PAMIDRONATO DISSÓDICO

Atualizado em 28/05/2016

Farmacodinâmica

O pamidronato dissódico é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos1. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais in vitro. A inibição da reabsorção óssea osteoclástica in vivo pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco2 ao mineral ósseo (matriz.óssea). O pamidronato dissódico inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido ósseo3 e sua subsequente transformação em osteoclastos1 maduros com atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito de anti-reabsorção local e direto do bisfosfonato ligado ao osso parece ser o mecanismo de ação predominante in vitro e in vivo. Estudos experimentais demonstraram que o pamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumor4, quando administrado antes ou no momento da inoculação5 ou do transplante com células6 tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de pamidronato dissódico na hipercalcemia induzida por tumor4 são caracterizadas por diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina. A hipercalcemia pode conduzir a depleção7 do líquido extracelular e a redução na taxa de filtração glomerular (TFG). Pelo controle da hipercalcemia, pamidronato dissódico melhora a TFG e diminui os níveis elevados de creatinina8 sérica na maioria dos pacientes. Estudos clínicos em pacientes com metástases9 ósseas predominantemente líticas ou mieloma10 múltiplo demonstraram que pamidronato dissódico previne ou retarda eventos relacionados aos ossos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia11, cirurgia óssea e compressão medular) e reduz a dor óssea. Quando utilizado em combinação com tratamento anticâncer padrão, pamidronato dissódico leva ao retardo na progressão das metástases9 ósseas.

Adicionalmente, metástases9 ósseas osteolíticas que se demonstraram refratárias12 à terapia citotóxica e hormonal podem apresentar evidências radiológicas de estabilização da doença ou esclerose13.

A doença óssea de Paget, que é caracterizada por áreas localizadas de reabsorção e formação óssea aumentadas e remodelação óssea com alteração qualitativa na remodelação óssea, tem boa resposta ao tratamento com pamidronato dissódico A remissão clínica e bioquímica da doença foi demonstrada por cintilografia14 óssea, redução na hidroxiprolina urinária e fosfatase alcalina15 sérica e por melhoria sintomática16.


Farmacocinética

  - Características gerais

O pamidronato dissódico apresenta forte afinidade por tecidos calcificados, não tendo sido observada a eliminação total do pamidronato do organismo durante o período em que foram realizados os estudos experimentais. Os tecidos calcificados são, portanto, considerados como os locais de “eliminação aparente”.

  - Absorção

O pamidronato dissódico é administrado por infusão intravenosa. Por definição, a absorção é completa ao final da infusão.

  - Distribuição

As concentrações plasmáticas de pamidronato elevam-se rapidamente após o início da infusão, caindo rapidamente quando a infusão é interrompida. A meia-vida aparente no plasma17 é de cerca de 48 minutos As concentrações aparentes no steady-state (estado de equilíbrio) são portanto atingidas com infusões de mais de 2 a 3 horas de duração. Os picos de concentrações plasmáticas de pamidronato dissódico de cerca de 10 nmol/mL são atingidos após infusão intravenosa de 60 mg administrados durante 1 hora. Em animais e no homem, uma porcentagem semelhante da dose é retida no organismo após cada administração de pamidronato dissódico. Assim, o acúmulo de pamidronato no osso não é limitado pela sua capacidade, sendo dependente somente da dose cumulativa total administrada. A porcentagem de pamidronato circulante ligado a proteínas18 plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), e aumenta quando as concentrações de cálcio estão patologicamente elevadas.

  - Eliminação

O pamidronato dissódico não parece ser eliminado por biotransformação. Após infusão intravenosa, cerca de 20% a 55% da dose são recuperados na urina19 em 72 horas como pamidronato inalterado. Durante os períodos de estudos experimentais, a fração de dose remanescente permaneceu retida no organismo.

A porcentagem da dose retida no organismo independe das doses administradas (intervalos de 15 a 180 mg) e das velocidades de infusão (intervalo de 1,25 a 60 mg/h). A eliminação do pamidronato na urina19 é biexponencial, com meias-vidas aparentes de cerca de 1 hora e 36 minutos, e 27 horas. O clearance plasmático aparente total é de cerca de 180 mL/min e o clearance renal20 aparente é de cerca de 54 mL/min. Há uma tendência de correlação entre o clearance renal20 de pamidronato e o clearance de creatinina8.

  - Características em pacientes

O clearance hepático e metabólico do pamidronato não é significativo. Não é de se esperar, portanto, que distúrbios da função hepática21 influenciem a farmacocinética de pamidronato dissódico. Assim, pamidronato dissódico apresenta pequeno potencial para interações com outros fármacos, tanto no nível metabólico como no nível de ligação protéica. A AUC (área sobre a curva) plasmática média é aproximadamente dobrada em pacientes com insuficiência renal22 grave (clearance de creatinina8 < 30 mL/min). A taxa de excreção urinária diminui com a redução do clearance de creatinina8, embora a quantidade total excretada na urina19 não seja muito influenciada pela função renal20. A retenção do pamidronato dissódico no organismo é, portanto, similar em pacientes portadores ou não de insuficiência renal22, não se fazendo necessários ajustes de dose nesses pacientes, quando se utilizam os esquemas de dose recomendados.

Dados de segurança pré-clínicos

A toxicidade23 do pamidronato dissódico é caracterizada por efeito direto (citotóxico24) em órgãos com alto suprimento de sangue25, particularmente os rins26 após exposição intravenosa. O composto não é mutagênico e não parece ter potencial carcinogênico.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Osteoclastos: Célula que garante a destruição do tecido ósseo.
2 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
3 Tecido Ósseo: TECIDO CONJUNTIVO especializado, principal constituinte do ESQUELETO. O componente celular básico (principle) do osso é constituído por OSTEOBLASTOS, OSTEÓCITOS e OSTEOCLASTOS, enquanto COLÁGENOS FIBRILARES e cristais de hidroxiapatita formam a MATRIZ ÓSSEA.
4 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
5 Inoculação: Ato ou efeito de inocular (-se); deixar entrar. Em medicina, significa introduzir (o agente de uma doença) em (organismo), com finalidade preventiva, curativa ou experimental.
6 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
7 Depleção: 1. Em patologia, significa perda de elementos fundamentais do organismo, especialmente água, sangue e eletrólitos (sobretudo sódio e potássio). 2. Em medicina, é o ato ou processo de extração de um fluido (por exxemplo, sangue) 3. Estado ou condição de esgotamento provocado por excessiva perda de sangue. 4. Na eletrônica, em um material semicondutor, medição da densidade de portadores de carga abaixo do seu nível e do nível de dopagem em uma temperatura específica.
8 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
9 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
10 Mieloma: Variedade de câncer que afeta os linfócitos tipo B, encarregados de produzir imunoglobulinas. Caracteriza-se pelo surgimento de dores ósseas, freqüentemente a nível vertebral, anemia, insuficiência renal e um estado de imunodeficiência crônica.
11 Radioterapia: Método que utiliza diversos tipos de radiação ionizante para tratamento de doenças oncológicas.
12 Refratárias: 1. Que resiste à ação física ou química. 2. Que resiste às leis ou a princípios de autoridade. 3. No sentido figurado, que não se ressente de ataques ou ações exteriores; insensível, indiferente, resistente. 4. Imune a certas doenças.
13 Esclerose: 1. Em geriatria e reumatologia, é o aumento patológico de tecido conjuntivo em um órgão, que ocorre em várias estruturas como nervos, pulmões etc., devido à inflamação crônica ou por razões desconhecidas. 2. Em anatomia botânica, é o enrijecimento das paredes celulares das plantas, por espessamento e/ou pela deposição de lignina. 3. Em fitopatologia, é o endurecimento anormal de um tecido vegetal, especialemnte da polpa dos frutos.
14 Cintilografia: Procedimento que permite assinalar num tecido ou órgão interno a presença de um radiofármaco e acompanhar seu percurso graças à emissão de radiações gama que fazem aparecer na tela uma série de pontos brilhantes (cintilação); também chamada de cintigrafia ou gamagrafia.
15 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
16 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
17 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
18 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
19 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
20 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
21 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
22 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
23 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
24 Citotóxico: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
25 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
26 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.

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