CARACTERÍSTICAS PAMIDRONATO DISSÓDICO

Farmacodinâmica

O pamidronato dissódico é um potente inibidor da reabsorção óssea mediada por osteoclastos¹. Liga-se fortemente aos cristais de hidroxiapatita, inibindo a formação e a dissolução desses cristais in vitro. A inibição da reabsorção óssea osteoclástica in vivo pode, ao menos em parte, ser causada pela ligação do fármaco² ao mineral ósseo (matriz.óssea). O pamidronato dissódico inibe o acesso de precursores osteoclásticos para o tecido ósseo³ e sua subsequente transformação em osteoclastos¹ maduros com atividade de reabsorção óssea. Entretanto, o efeito de anti-reabsorção local e direto do bisfosfonato ligado ao osso parece ser o mecanismo de ação predominante in vitro e in vivo. Estudos experimentais demonstraram que o pamidronato dissódico inibe a osteólise induzida por tumor⁴, quando administrado antes ou no momento da inoculação⁵ ou do transplante com células⁶ tumorais. Alterações bioquímicas, que refletem o efeito inibitório de pamidronato dissódico na hipercalcemia induzida por tumor⁴ são caracterizadas por diminuição do cálcio e do fosfato sérico e, secundariamente, por diminuição da excreção urinária de cálcio, fosfato e hidroxiprolina. A hipercalcemia pode conduzir a depleção⁷ do líquido extracelular e a redução na taxa de filtração glomerular (TFG). Pelo controle da hipercalcemia, pamidronato dissódico melhora a TFG e diminui os níveis elevados de creatinina⁸ sérica na maioria dos pacientes. Estudos clínicos em pacientes com metástases⁹ ósseas predominantemente líticas ou mieloma¹⁰ múltiplo demonstraram que pamidronato dissódico previne ou retarda eventos relacionados aos ossos (hipercalcemia, fraturas, radioterapia¹¹, cirurgia óssea e compressão medular) e reduz a dor óssea. Quando utilizado em combinação com tratamento anticâncer padrão, pamidronato dissódico leva ao retardo na progressão das metástases⁹ ósseas.

Adicionalmente, metástases⁹ ósseas osteolíticas que se demonstraram refratárias¹² à terapia citotóxica e hormonal podem apresentar evidências radiológicas de estabilização da doença ou esclerose¹³.

A doença óssea de Paget, que é caracterizada por áreas localizadas de reabsorção e formação óssea aumentadas e remodelação óssea com alteração qualitativa na remodelação óssea, tem boa resposta ao tratamento com pamidronato dissódico A remissão clínica e bioquímica da doença foi demonstrada por cintilografia¹⁴ óssea, redução na hidroxiprolina urinária e fosfatase alcalina¹⁵ sérica e por melhoria sintomática¹⁶.

Farmacocinética

  - Características gerais

O pamidronato dissódico apresenta forte afinidade por tecidos calcificados, não tendo sido observada a eliminação total do pamidronato do organismo durante o período em que foram realizados os estudos experimentais. Os tecidos calcificados são, portanto, considerados como os locais de “eliminação aparente”.

  - Absorção

O pamidronato dissódico é administrado por infusão intravenosa. Por definição, a absorção é completa ao final da infusão.

  - Distribuição

As concentrações plasmáticas de pamidronato elevam-se rapidamente após o início da infusão, caindo rapidamente quando a infusão é interrompida. A meia-vida aparente no plasma¹⁷ é de cerca de 48 minutos As concentrações aparentes no steady-state (estado de equilíbrio) são portanto atingidas com infusões de mais de 2 a 3 horas de duração. Os picos de concentrações plasmáticas de pamidronato dissódico de cerca de 10 nmol/mL são atingidos após infusão intravenosa de 60 mg administrados durante 1 hora. Em animais e no homem, uma porcentagem semelhante da dose é retida no organismo após cada administração de pamidronato dissódico. Assim, o acúmulo de pamidronato no osso não é limitado pela sua capacidade, sendo dependente somente da dose cumulativa total administrada. A porcentagem de pamidronato circulante ligado a proteínas¹⁸ plasmáticas é relativamente baixa (cerca de 54%), e aumenta quando as concentrações de cálcio estão patologicamente elevadas.

  - Eliminação

O pamidronato dissódico não parece ser eliminado por biotransformação. Após infusão intravenosa, cerca de 20% a 55% da dose são recuperados na urina¹⁹ em 72 horas como pamidronato inalterado. Durante os períodos de estudos experimentais, a fração de dose remanescente permaneceu retida no organismo.

A porcentagem da dose retida no organismo independe das doses administradas (intervalos de 15 a 180 mg) e das velocidades de infusão (intervalo de 1,25 a 60 mg/h). A eliminação do pamidronato na urina¹⁹ é biexponencial, com meias-vidas aparentes de cerca de 1 hora e 36 minutos, e 27 horas. O clearance plasmático aparente total é de cerca de 180 mL/min e o clearance renal²⁰ aparente é de cerca de 54 mL/min. Há uma tendência de correlação entre o clearance renal²⁰ de pamidronato e o clearance de creatinina⁸.

  - Características em pacientes

O clearance hepático e metabólico do pamidronato não é significativo. Não é de se esperar, portanto, que distúrbios da função hepática²¹ influenciem a farmacocinética de pamidronato dissódico. Assim, pamidronato dissódico apresenta pequeno potencial para interações com outros fármacos, tanto no nível metabólico como no nível de ligação protéica. A AUC²² (área sobre a curva) plasmática média é aproximadamente dobrada em pacientes com insuficiência renal²³ grave (clearance de creatinina⁸ < 30 mL/min). A taxa de excreção urinária diminui com a redução do clearance de creatinina⁸, embora a quantidade total excretada na urina¹⁹ não seja muito influenciada pela função renal²⁰. A retenção do pamidronato dissódico no organismo é, portanto, similar em pacientes portadores ou não de insuficiência renal²³, não se fazendo necessários ajustes de dose nesses pacientes, quando se utilizam os esquemas de dose recomendados.

Dados de segurança pré-clínicos

A toxicidade²⁴ do pamidronato dissódico é caracterizada por efeito direto (citotóxico²⁵) em órgãos com alto suprimento de sangue²⁶, particularmente os rins²⁷ após exposição intravenosa. O composto não é mutagênico e não parece ter potencial carcinogênico.