INFORMAÇÕES TÉCNICAS CARBAMAZEPINA

Farmacodinâmica
Como agente antiepiléptico, o espectro de atividade da carbamazepina inclui: crises parciais (simples e complexas) com ou sem generalização secundária; crises tônicoclônicas generalizadas (grande mal), assim como combinações destes tipos de epilepsia¹.
Estudos clínicos mostraram que a carbamazepina administrada em monoterapia a pacientes com epilepsia¹, em particular crianças e adolescentes, exerce uma ação psicotrópica, incluindo efeito positivo sobre os sintomas² de ansiedade e depressão, assim como diminuição na irritabilidade e agressividade.
Com relação às funções cognitivas e psicomotoras, em alguns estudos foram observados efeitos duvidosos ou negativos, dependendo também das doses administradas.
Em outros estudos, foram observados efeitos benéficos sobre a atenção, memória e funções cognitivas.
Como agente neurotrópico, a carbamazepina é clinicamente eficaz em vários distúrbios neurológicos (por ex.: prevenção de crises paroxísticas de dor em neuralgia³ idiopática⁴ do trigêmio). Na síndrome⁵ de abstinência alcoólica, eleva o limiar convulsivo e melhora sintomas² de abstinência como hiperexcitabilidade, tremor e deficiência na deambulação⁶; reduz o volume urinário e alivia a sensação de sede na diabetes insipidus⁷ centralis.
Como agente psicotrópico⁸, a carbamazepina provou ter eficácia clínica em distúrbios afetivos, como por exemplo no tratamento da mania e também na prevenção do distúrbio maniacodepressivo (bipolar) quando administrado como monoterapia ou em associação com neurolépticos⁹, antidepressivos ou lítio.
O mecanismo de ação da carbamazepina só foi parcialmente elucidado. A carbamazepina estabiliza a membrana do nervo hiperexcitado, inibe a descarga neuronal repetitiva e reduz a propagação sináptica dos impulsos excitatórios. Considera-se que o bloqueio dos canais de sódio sensíveis à diferença de potencial pode ser um ou mesmo o principal mecanismo de ação primário da carbamazepina. Tais efeitos, assim como a ação depressiva da carbamazepina no turnover (quantidade metabolizada) de catecolamina e na liberação de glutamato, poderia possivelmente resultar deste efeito primário. Enquanto a redução da liberação de glutamato e estabilização das membranas neuronais podem ser consideradas responsáveis principalmente pelos efeitos antiepilépticos, o efeito depressivo no turnover de dopamina¹⁰ e noradrenalina¹¹ poderiam ser responsáveis pelas propriedades antimaníacas deste medicamento.

Farmacocinética
 - Absorção
A carbamazepina administrada na forma de comprimidos é absorvida quase completamente, porém, de maneira relativamente lenta. Os comprimidos apresentam um pico plasmático médio da substância inalterada em 12 horas após uma dose oral única. A flutuação das concentrações plasmáticas com um regime posológico de duas administrações diárias é baixa.
A ingestão de alimentos não tem influência significativa na taxa e na extensão da absorção, em relação à forma farmacêutica da carbamazepina.
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina são atingidas em cerca de uma a duas semanas, dependendo da auto-indução individual pela carbamazepina e pela heteroindução por outros fármacos indutores enzimáticos, bem como do pré-tratamento, da posologia e da duração do tratamento.
 - Distribuição:
A carbamazepina está ligada a proteínas¹² séricas em 70 a 80%. A concentração de substância inalterada no líquido cerebroespinhal e na saliva, reflete a parte da ligação não-protéica no plasma¹³.
As concentrações encontradas no leite materno, foram equivalentes a 25 a 60% dos níveis plasmáticos correspondentes. A carbamazepina atravessa a barreira placentária.
Assumindo a completa absorção da carbamazepina, o volume aparente de distribuição varia de 0,8 a 1,9 L/kg.
 - Eliminação:
A meia-vida média de eliminação da carbamazepina inalterada é de aproximadamente 36 horas após uma dose oral única, sendo que, após a administração oral repetida, a média é de 16 a 24 horas (sistema de auto-indução da monoxigenase hepática¹⁴), dependendo da duração do tratamento. Em pacientes que recebem tratamento concomitante com outros fármacos indutores de enzimas hepáticas¹⁵ (por ex. fenitoína, fenobarbital), a meia-vida média encontrada é de 9 a 10 horas. A meia-vida média de eliminação do metabólito¹⁶ 10,11-epóxido no plasma¹³ é cerca de 6 horas após dose única oral do próprio epóxido. Após a administração de uma dose oral única de 400 mg de carbamazepina, 72% são excretadas na urina¹⁷ e 28% nas fezes. Na urina¹⁷, cerca de 2% da dose são recuperados como substância inalterada e cerca de 1% como metabólito¹⁶ 10,11-epóxido, farmacologicamente ativo. A carbamazepina é metabolizada no fígado¹⁸, onde a biotransformação via epóxido é a mais importante, tendo o derivado 10,11-trans-diol e seu glicuronido como principais metabólitos¹⁹. O 9-hidroxi-metil-10-carbamoil acridan é um metabólito¹⁶ menor relacionado a esta via. Após uma dose oral única de carbamazepina, cerca de 30% aparecem na urina¹⁷ como produto final da via epóxido. Outra via de transformação importante para a carbamazepina leva a vários compostos monohidroxilados, bem como ao N-glicuronido da carbamazepina.
 - Características individuais:
As concentrações plasmáticas de steady-state (estado de equilíbrio) da carbamazepina, consideradas como " intervalo terapêutico" , variam consideravelmente de indivíduo para indivíduo: há relatos de intervalo entre 4 e 12 mcg/mL correspondente a 17 a 50 mcmol/L. As concentrações de carbamazepina-10,11-epóxido, metabólito¹⁶ farmacologicamente ativo, foram cerca de 30% dos níveis de carbamazepina.
Em função de maior eliminação da carbamazepina, as crianças podem requerer doses mais altas deste fármaco²⁰ (em mg/kg) do que os adultos. Não há indicação de alteração da farmacocinética da carbamazepina em pacientes idosos quando comparados com adultos jovens.
Não há dados disponíveis sobre a farmacocinética da carbamazepina em pacientes com distúrbio de função hepática¹⁴ ou renal²¹.

Dados pré-clínicos de segurança
Estudos crônicos em animais, utilizando carbamazepina, demonstraram um aumento na incidência²² de tumores de fígado¹⁸. O significado destes achados relativos ao uso de carbamazepina em humanos é, até o presente, desconhecido.
Estudos de mutagenicidade em bactérias e mamíferos apresentaram resultados negativos.
A administração oral de carbamazepina durante a organogênese, em animais, levou a um aumento da mortalidade²³ do embrião em doses diárias que causaram toxicidade²⁴ na mãe. Também houve indício de abortamento²⁵, em ratos, na dose diária de 300 mg/kg de peso corporal. Fetos de ratos próximos ao termo, mostraram retardamento no crescimento,
novamente em doses tóxicas para a mãe. Estudos em animais não evidenciaram potencial teratogênico²⁶, porém, em estudo utilizando camundongos, a carbamazepina causou anomalias (principalmente a dilatação dos ventrículos cerebrais).