ESTUDOS CLÍNICOS GLUCOBAY

Experiências clínicas com pacientes portadores de diabetes¹ "mellitus" não-insulino-dependentes (DMNID) sob tratamento exclusivamente com dieta: Foram compilados os resultados obtidos em 6 estudos controlados, com dosagem fixa, na monoterapia com GLUCOBAY^®  no tratamento de pacientes portadores de DMNID. Com um total de 769 pacientes tratados, calculou-se, para cada dosagem, a média ponderada das diferenças obtidas na alteração média dos valores de hemoglobina glicosilada² (HbA1c³) desde o primeiro dia de tratamento, conforme demonstrado a seguir.

Tabela 1
Alteração média de HbA1c³ em estudos com dosagem fixa e monoterápica

   Dose de                              N          Alteração em       Valor -p
GLUCOBAY^®  *                            HbA1c³ %

25 mg 3 x dia        110        -0,44                 ,0307    
50 mg 3 x dia               131        -0,77                 ,0001    
100 mg 3 x dia               244        -0,74               0,0001    
200 mg 3 x dia**        231        -0,86               0,0001    
300 mg 3 x dia**           53                  -1,00               0,0001

* Os resultados obtidos com GLUCOBAY^®  foram estatisticamente significativos, diferentes dos resultados obtidos com o placebo⁴ em todas as dosagens. Embora não se registrassem diferenças estatisticamente significativas entre os resultados médios obtidos para doses de 50 a 300 mg 3 vezes ao dia, alguns pacientes talvez possam beneficiar-se com o aumento da dosagem de 50 para 100 mg 3 vezes ao dia.
** Embora os estudos tenham utilizado doses máximas de 200 ou 300 mg 3 vezes ao dia, a dose máxima recomendada para pacientes⁵ pesando 60 kg ou menos é de 50 mg 3 vezes ao dia; a dose máxima recomendada para pacientes⁵ com peso superior a 60 kg é de 100 mg, 3 vezes ao dia.

Os resultados obtidos com estes 6 estudos com monoterapia, dosagem fixa, também foram combinados para que deles se obtivesse a média ponderada da diferença da média das alterações dos níveis de glicemia⁶ uma hora após as refeições, em comparação com o placebo⁴, a partir do primeiro dia de tratamento, conforme se segue.

Experiência clínica com pacientes portadores de DMNID tratados com sulfoniluréias⁷: GLUCOBAY^®  foi analisado associado ao tratamento com sulfoniluréias⁷ em dois estudos clínicos, duplo-cegos, randomizados e de porte considerável, realizados nos Estados Unidos com a inclusão de 540 pacientes na análise de eficácia. Além disso, GLUCOBAY^®  foi avaliado como terapia associada ao tratamento com sulfoniluréias⁷ em um terceiro estudo, realizado no Canadá, no qual os pacientes foram estratificados de acordo com a terapia básica. O Estudo 1 (Tabela 2) envolveu pacientes que, ao serem incluídos, encontravam-se sob tratamento com dieta, exclusivamente. Estes pacientes foram distribuídos aleatoriamente entre quatro grupos de tratamento. Ao final do estudo, os pacientes do grupo tratado com GLUCOBAY^®  + tolbutamida apresentaram uma alteração média da hemoglobina glicosilada² de -1,78% e estavam recebendo uma dose diária média de tolbutamida consideravelmente menor do que os pacientes do grupo tratado somente com tolbutamida. Além disso, a eficácia no grupo tratado com GLUCOBAY^®  + tolbutamida foi significativamente maior do que nos outros três grupos tratados. O Estudo 2 (Tabela 2) incluiu pacientes cujo tratamento inicial consistia em doses diárias máximas de sulfoniluréias⁷. Ao final do estudo, o efeito médio da adição de GLUCOBAY^® ao tratamento com doses máximas de sulfoniluréia foi uma queda de -0,54 na HbA1c³. Além disso, aumentou consideravelmente a proporção de pacientes do grupo tratado com GLUCOBAY^® + sulfoniluréias⁷ que, em comparação com os pacientes do grupo tratado com placebo⁴ + sulfoniluréia, tiveram suas doses de sulfoniluréia reduzidas. No Estudo 3 (Tabela 2), a adição de GLUCOBAY^®  ao tratamento inicial com sulfoniluréia produziu uma queda adicional de -0,8% na média de HbA1c³. Carcinogênese, mutagênese e prejuízo da fertilidade: Foram realizados três estudos sobre toxicidade⁸/carcinogenicidade crônica com três espécies animais (rato, hamster ou cricetídeo, cão), incluindo duas raças de rato (Sprague-Dawley e Wistar). No primeiro estudo com ratos, os da raça Sprague-Dawley, os animais receberam acarbose⁹ em altas dosagens adicionadas à ração (até aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal) durante 104 semanas. O tratamento com a acarbose⁹ levou a um significativo aumento da incidência¹⁰ de tumores renais (adenomas e adenocarcinomas) e tumores benignos nas células de Leydig¹¹. Repetiu-se o estudo, obtendo-se os mesmos resultados. Outros estudos foram realizados para diferenciar os efeitos carcinogênicos diretos da acarbose⁹ dos efeitos indiretos conseqüentes da desnutrição¹² por falta de carboidratos, induzida pelas maciças doses de acarbose⁹ utilizadas nos estudos. Em um dos estudos com ratos Sprague-Dawley, misturou-se acarbose⁹ com a ração, evitando-se, porém, a falta de carboidratos, com a adição de glicose¹³ na dieta. Em um estudo que durou 26 meses com ratos Sprague-Dawley, administrou-se acarbose⁹ através de gavagem pós-prandial diária, a fim de se evitarem os efeitos farmacológicos do medicamento. Em ambos os estudos não se verificou o aumento da incidência¹⁰ de tumores renais detectados nas experiências iniciais. A acarbose⁹ também foi administrada com o alimento e por gavagem pós-prandial em dois estudos, realizados separadamente, com ratos Wistar. Em nenhum destes dois estudos detectou-se aumento da incidência¹⁰ de tumores renais. Também não houve evidências de carcinogenicidade nos dois estudos realizados com hamsters, com e sem complementação de glicose¹³ na alimentação. A acarbose⁹ não registrou atividade mutagênica quando testada em seis ensaios in vitro e três ensaios in vivo. Os estudos realizados com ratos, após a administração oral, não produziram efeitos danosos sobre a fertilidade ou sobre a capacidade de reprodução¹⁴. Efeitos teratogênicos¹⁵: Gravidez¹⁶ de categoria B. Não ficou estabelecida a segurança da administração de GLUCOBAY^®  a mulheres grávidas. Realizaram-se estudos de reprodução¹⁴ com ratos, com doses de até 480 mg/kg (correspondente a 9 vezes a dose terapêutica¹⁷ do medicamento, com base nos níveis plasmáticos de medicamento), não revelando esses estudos indícios de efeitos nocivos sobre a fertilidade ou danos ao feto¹⁸ decorrentes da aplicação de acarbose⁹. Em coelhos, o menor ganho de peso da mãe, provavelmente como resultado da atividade farmacodinâmica das doses elevadas de acarbose⁹ nos intestinos¹⁹, talvez tenha sido responsável por um pequeno aumento do número de perdas embrionárias. Entretanto os coelhos que receberam 160 mg/kg de acarbose⁹ (que corresponde a 10 vezes a dose terapêutica¹⁷, levando-se em conta a área de superfície corporal) não evidenciaram embriotoxicidade, não havendo evidência de teratogenicidade com dosagem equivalente a 32 vezes a dose terapêutica¹⁷ (com base na área de superfície corporal). Não existem, no entanto, estudos adequados e bem-controlados sobre o tratamento com GLUCOBAY^®  em mulheres grávidas. Considerando que a reprodução¹⁴ animal nem sempre se aplica à humana, este medicamento somente deve ser usado durante a gravidez¹⁶ caso seja estritamente necessário. Devido ao fato de que as informações existentes sugerem que os níveis anormais de glicemia⁶ durante a gravidez¹⁶ estão relacionados com uma incidência¹⁰ mais elevada de anomalias congênitas²⁰, bem como com um aumento de morbidade²¹ e mortalidade²² neonatal, a maioria dos experts no assunto recomenda o uso da insulina²³ durante a gravidez¹⁶, a fim de manter os níveis de glicemia⁶ tão próximos da normalidade quanto possível. Mães em fase de amamentação²⁴: Pequena quantidade de radioatividade foi encontrada no leite de ratas em fase de lactação²⁵ após a administração de acarbose⁹ com ação radioativa. Não se sabe se este medicamento é excretado através do leite humano. Considerando, no entanto, que muitos medicamentos são excretados através do leite humano, GLUCOBAY^®  não deve ser administrado a mulheres em fase de amamentação²⁴. Uso pediátrico: Não ficaram estabelecidas a segurança e a eficácia de GLUCOBAY^®  em pacientes pediátricos.