INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE SELENE

Atualizado em 25/05/2016

Características farmacológicas

Farmacodinâmica

A unidade pilossebácea, que consiste na glândula1 sebácea e no folículo piloso2, é um componente da pele3 sensível a ação de andrógenos4. Acne5, seborreia6, hirsutismo7 e alopecia8 androgênica são condições clínicas resultantes de alterações neste órgão alvo que podem ser causadas pelo aumento da sensibilidade ou níveis elevados de andrógeno9 no plasma10. Ambas as substâncias contidas em Selene (etinilestradiol + acetato de ciproterona) influenciam, beneficamente, o estado hiperandrogênico: o acetato de ciproterona, um antagonista11 competitivo do receptor de andrógeno9, apresenta efeito inibitório nas células12 alvo e produz diminuição da concentração de andrógeno9 no sangue13 através de um efeito antigonadotrópico.

Este efeito antigonadotrópico é ampliado pelo etinilestradiol que regula o aumento, assim como a síntese de globulinas14 de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) no plasma10. Desse modo, reduz o andrógeno9 livre biologicamente presente na circulação15 sanguínea. O tratamento com Selene® (etinilestradiol + acetato de ciproterona) leva, geralmente após 3 a 4 meses de terapia, à resolução das erupções da acne5 preexistente. A oleosidade excessiva dos cabelos e da pele3 geralmente desaparece mais cedo. A alopecia8, a qual é acompanhada frequentemente de seborreia6, diminui do mesmo modo. Em mulheres que exibem formas leves de hirsutismo7 e, em particular, nos casos de leve aumento de pêlos faciais, os resultados apenas tornam-se aparentes após vários meses de tratamento.

O efeito contraceptivo de Selene (etinilestradiol + acetato de ciproterona) baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação16 e alterações na secreção cervical. Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/ progestógeno apresentam propriedades positivas: o ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação17 frequentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.


Farmacocinética

  - acetato de ciproterona

Absorção:

O acetato de ciproterona, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Os níveis séricos máximos de 15 ng/mL são alcançados em cerca de 1,6 h após administração de dose única.

A biodisponibilidade é de cerca de 88%.


Distribuição:

O acetato de ciproterona liga-se quase que exclusivamente à albumina18 sérica. Cerca de 3,5 a 4,0% das concentrações séricas totais do acetato de ciproterona apresentam-se sob a forma livre. O aumento nos níveis de SHBG (globulinas14 de ligação aos hormônios sexuais) induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação do acetato de ciproterona à proteína sérica. O volume aparente de distribuição do acetato de ciproterona é de cerca de 986 ± 437 L.


Metabolismo19:

O acetato de ciproterona é quase que completamente metabolizado. O metabólito20 principal no plasma10 foi identificado como 15-beta-OH-CPA, o qual é formado via enzima21 CYP3A4 do citocromo P450. A taxa de depuração a partir do soro22 é de cerca de 3,6 mL/min/kg.


Eliminação:

Os níveis séricos do acetato de ciproterona diminuem em duas fases, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 0,8 horas e 2,3 – 3,3 dias. O acetato de ciproterona é parcialmente excretado na forma inalterada. Seus metabólitos23 são excretados pelas vias urinária e biliar na proporção de 1:2. A meia-vida de excreção dos metabólitos23 é de cerca de 1,8 dias.


Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética do acetato de ciproterona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Após ingestão diária, os níveis séricos do acetato de ciproterona aumentam cerca de 2,5 vezes, atingindo as condições do estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de tratamento.


- Etinilestradiol

Absorção:

O etinilestradiol, administrado por via oral, é rápida e completamente absorvido. Níveis séricos máximos de cerca de 71 pg/mL são alcançados em 1,6 horas. Durante a absorção e metabolismo19 de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com uma ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%.


Distribuição:

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina18 sérica (aproximadamente 98%) e induz aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 l/kg.


Metabolismo19:

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica, tanto na mucosa24 do intestino delgado25 como no fígado26. É metabolizado principalmente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos23 hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 mL/min/kg.


Eliminação:

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos23 são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 4 (urina27): 6 (bile28).


Condições no estado de equilíbrio:

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de tratamento, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 60%, quando comparados com dose única.


Dados de segurança pré-clínica

  - Etinilestradiol

O perfil de toxicidade29 do etinilestradiol é bem conhecido. Não há dados de relevância pré-clínica, que forneçam informações adicionais de segurança, além daquelas mencionadas em outros itens desta bula.



  - Acetato de ciproterona

Toxicidade29 sistêmica:

Dados pré-clínicos não demonstram risco específico para humanos, baseados em estudos convencionais de toxicidade29 de dose repetida.



Embriotoxicidade/teratogenicidade:

Investigações sobre a embriotoxicidade, utilizando a associação das duas substâncias ativas, não mostraram sinais30 indicativos de efeitos teratogênicos31, seguindo o tratamento durante a organogênese, antes do desenvolvimento dos órgãos genitais externos. A administração de doses elevadas de acetato de ciproterona durante a fase de diferenciação sexual, que é dependente de hormônios, promoveu sinais30 de feminilização em fetos masculinos. A observação do recém-nascido do sexo masculino, exposto ao acetato de ciproterona no útero32, não mostrou quaisquer sinais30 de feminilização. Entretanto, a gravidez33 é uma contra-indicação ao uso de Selene® (etinilestradiol + acetato de ciproterona).


Genotoxicidade e carcinogenicidade:

Reconhecidos testes de primeira linha para genotoxicidade apresentaram resultados negativos, quando conduzidos com acetato de ciproterona. No entanto, testes posteriores mostraram que o acetato de ciproterona foi capaz de produzir aductos com DNA (e um aumento da atividade reparadora do DNA) em células12 hepáticas34 de ratos e macacos e também em hepatócitos humanos recém-isolados; o nível de aducto-DNA em células12 hepáticas34 de cães foi extremamente baixo.

Esta formação de aducto-DNA ocorreu em exposições sistêmicas que poderiam ser esperadas de ocorrer em regimes de dose recomendada de acetato de ciproterona. As consequências in vivo, do tratamento com acetato de ciproterona, foram o aumento da incidência35 de lesões36 hepáticas34 focais, possivelmente pré-neoplásicas37, nas quais as enzimas celulares foram alteradas em ratas e um aumento da frequência de mutação38 em ratas transgênicas, portadoras de um gene bacteriano como alvo para mutações.

A experiência clínica e ensaios epidemiológicos bem conduzidos até o momento não apoiariam uma incidência35 aumentada de tumores hepáticos no homem. Investigações sobre a tumorigenicidade do acetato de ciproterona em roedores não revelaram qualquer sinal39 indicativo de potencial tumorigênico específico. Entretanto, deve-se ter em mente que esteróides sexuais podem estimular o crescimento de certos tecidos e tumores dependentes de hormônio40. Em geral, os achados disponíveis não mostram qualquer objeção ao uso de Selene (etinilestradiol + acetato de ciproterona) em humanos, se utilizado de acordo com as instruções para a indicação e na dose recomendada.


- INDICAÇÕES

Para o tratamento de distúrbios andrógeno9-dependentes na mulher, tais como a acne5, principalmente nas formas pronunciadas e naquelas acompanhadas de seborréia6, inflamações41 ou formações de nódulos (acne5 papulopustulosa, acne5 nodulocística); alopecia8 androgênica; casos leves de hirsutismo7; síndrome42 de ovários43 policísticos (SOP).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Glândula: Estrutura do organismo especializada na produção de substâncias que podem ser lançadas na corrente sangüínea (glândulas endócrinas) ou em uma superfície mucosa ou cutânea (glândulas exócrinas). A saliva, o suor, o muco, são exemplos de produtos de glândulas exócrinas. Os hormônios da tireóide, a insulina e os estrógenos são de secreção endócrina.

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2 Folículo Piloso: Invaginação (forma de tubo) da EPIDERME, a partir da qual se desenvolve o folículo piloso e se abrem as GLÂNDULAS SEBÁCEAS. O folículo é revestido por uma bainha (radicular interna e externa) de células de origem epidérmica e revestido por uma bainha fibrosa originada da derme. (Tradução livre do original

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3 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
4 Andrógenos: Termo genérico para qualquer composto natural ou sintético, geralmente um hormônio esteróide, que estimula ou controla o desenvolvimento e manutenção das características masculinas em vertebrados ao ligar-se a receptores andrógenos. Isso inclui a atividade dos órgãos sexuais masculinos acessórios e o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas. Também são os esteróides anabólicos originais. São precursores de todos os estrógenos, os hormônios sexuais femininos. São exemplos de andrógenos: testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona (Andro), androstenediol, androsterona e dihidrotestosterona (DHT).
5 Acne: Doença de predisposição genética cujas manifestações dependem da presença dos hormônios sexuais. As lesões começam a surgir na puberdade, atingindo a maioria dos jovens de ambos os sexos. Os cravos e espinhas ocorrem devido ao aumento da secreção sebácea associada ao estreitamento e obstrução da abertura do folículo pilosebáceo, dando origem aos comedões abertos (cravos pretos) e fechados (cravos brancos). Estas condições favorecem a proliferação de microorganismos que provocam a inflamação característica das espinhas, sendo o Propionibacterium acnes o agente infeccioso mais comumente envolvido.
6 Seborréia: Também conhecida como dermatite seborreica, caspa ou eczema, é uma afecção crônica que se manifesta em partes do corpo onde existe maior produção de óleo pelas glândulas sebáceas ou a presença de um fungo, o Pityrosporum ovale. Manifesta-se sob a forma de lesões avermelhadas que descamam e coçam principalmente no couro cabeludo, sobrancelhas, barba, perto do nariz, atrás e dentro das orelhas, no peito, nas costas e nas dobras de pele (axilas, virilhas e debaixo dos seios). Nos bebês, é conhecida como crosta láctea, uma placa gordurosa que adere ao couro cabeludo, mas que pode também aparecer na região das fraldas. Não é contagiosa.
7 Hirsutismo: Presença de pêlos terminais (mais grossos e escuros) na mulher, em áreas anatômicas características de distribuição masculina, como acima dos lábios, no mento, em torno dos mamilos e ao longo da linha alba no abdome inferior. Pode manifestar-se como queixa isolada ou como parte de um quadro clínico mais amplo, acompanhado de outros sinais de hiperandrogenismo (acne, seborréia, alopécia), virilização (hipertrofia do clitóris, aumento da massa muscular, modificação do tom de voz), distúrbios menstruais e/ou infertilidade.
8 Alopécia: Redução parcial ou total de pêlos ou cabelos em uma determinada área de pele. Ela apresenta várias causas, podendo ter evolução progressiva, resolução espontânea ou ser controlada com tratamento médico. Quando afeta todos os pêlos do corpo, é chamada de alopécia universal.
9 Andrógeno: Termo genérico para qualquer composto natural ou sintético, geralmente um hormônio esteróide, que estimula ou controla o desenvolvimento e manutenção das características masculinas em vertebrados ao ligar-se a receptores andrógenos. Isso inclui a atividade dos órgãos sexuais masculinos acessórios e o desenvolvimento de características sexuais secundárias masculinas. Também são os esteróides anabólicos originais. São precursores de todos os estrógenos, os hormônios sexuais femininos. São exemplos de andrógeno: testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona (Andro), androstenediol, androsterona e dihidrotestosterona (DHT).

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10 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
11 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).

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12 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.

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13 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
14 Globulinas: Qualquer uma das várias proteínas globulares pouco hidrossolúveis de uma mesma família que inclui os anticorpos e as proteínas envolvidas no transporte de lipídios pelo plasma.
15 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
16 Ovulação: Ovocitação, oocitação ou ovulação nos seres humanos, bem como na maioria dos mamíferos, é o processo que libera o ovócito II em metáfase II do ovário. (Em outras espécies em vez desta célula é liberado o óvulo.) Nos dias anteriores à ovocitação, o folículo secundário cresce rapidamente, sob a influência do FSH e do LH. Ao mesmo tempo que há o desenvolvimento final do folículo, há um aumento abrupto de LH, fazendo com que o ovócito I no seu interior complete a meiose I, e o folículo passe ao estágio de pré-ovocitação. A meiose II também é iniciada, mas é interrompida em metáfase II aproximadamente 3 horas antes da ovocitação, caracterizando a formação do ovócito II. A elevada concentração de LH provoca a digestão das fibras colágenas em torno do folículo, e os níveis mais altos de prostaglandinas causam contrações na parede ovariana, que provocam a extrusão do ovócito II.
17 Menstruação: Sangramento cíclico através da vagina, que é produzido após um ciclo ovulatório normal e que corresponde à perda da camada mais superficial do endométrio uterino.
18 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
19 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
20 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
21 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
22 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
23 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.

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24 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.

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25 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.

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26 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
27 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

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28 Bile: Agente emulsificador produzido no FÍGADO e secretado para dentro do DUODENO. Sua composição é formada por s ÁCIDOS E SAIS BILIARES, COLESTEROL e ELETRÓLITOS. A bile auxilia a DIGESTÃO das gorduras no duodeno.
29 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
30 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
31 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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32 Útero: Orgão muscular oco (de paredes espessas), na pelve feminina. Constituído pelo fundo (corpo), local de IMPLANTAÇÃO DO EMBRIÃO e DESENVOLVIMENTO FETAL. Além do istmo (na extremidade perineal do fundo), encontra-se o COLO DO ÚTERO (pescoço), que se abre para a VAGINA. Além dos istmos (na extremidade abdominal superior do fundo), encontram-se as TUBAS UTERINAS.
33 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
34 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
35 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
36 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
37 Neoplásicas: Que apresentam neoplasias, ou seja, que apresentam processo patológico que resulta no desenvolvimento de neoplasma ou tumor. Um neoplasma é uma neoformação de crescimento anormal, incontrolado e progressivo de tecido, mediante proliferação celular.
38 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
39 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
40 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
41 Inflamações: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc. Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
42 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.

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43 Ovários: São órgãos pares com aproximadamente 3cm de comprimento, 2cm de largura e 1,5cm de espessura cada um. Eles estão presos ao útero e à cavidade pelvina por meio de ligamentos. Na puberdade, os ovários começam a secretar os hormônios sexuais, estrógeno e progesterona. As células dos folículos maduros secretam estrógeno, enquanto o corpo lúteo produz grandes quantidades de progesterona e pouco estrógeno.

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