CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS EXJADE

Atualizado em 25/05/2016

FarmacodinâmicaGrupo farmacoterapêutico: agente quelante de ferro
O deferasirox é um quelante ativo oral que é altamente seletivo para ferro (III). É um agente tridentado que se liga ao ferro com alta afinidade na proporção 2:1. O deferasirox promove excreção de ferro,
principalmente nas fezes. O deferasirox tem uma baixa afinidade por zinco e cobre, não alterando os níveis séricos destes.
Em um estudo de balanço metabólico de sobrecarga de ferro em pacientes adultos talassêmicos, EXJADE em doses diárias de 10, 20 e 40 mg/kg induziu a média de excreção líquida de 0,119; 0,329 e 0,445 mg de Fe/kg de peso corpóreo por dia, respectivamente.
EXJADE foi investigado em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais) com sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões sangüíneas. As indicações clínicas que requerem transfusão1 são beta-talassemia2, anemia falciforme3 e outras anemias congênitas4 e adquiridas (síndromes mielodisplásticas, síndrome5 Diamond-Blackfan, anemia6 aplástica e outras anemias raras).
O tratamento diário com EXJADE nas doses de 20 e 30 mg/kg por um ano em pacientes adultos e pediátricos politransfundidos com beta-talassemia2 leva a reduções em indicadores de ferro corpóreo total; a concentração de ferro hepático foi reduzida por aproximadamente - 0,4 e - 8,9 mg de Fe/g de tecido7 hepático (biópsia8 de peso seco) em média, respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida por
aproximadamente -36 e - 926 µg/L em média, respectivamente. Nestas mesmas doses as proporções de excreção de ferro : consumo de ferro foi 1,02 (indicando balanço de ferro líquido) e 1,67 (indicando
remoção de ferro líquido), respectivamente. EXJADE induz respostas similares em pacientes com sobrecarga crônica de ferro com outras anemias. Doses diárias de 10 mg/kg por um ano podem manter o ferro hepático e os níveis de ferritina sérica, além de incrementar o balanço de ferro líquido ou remover o ferro hepático em pacientes recebendo transfusões eventuais ou exsanguíneo-transfusões. A ferritina
sérica avaliada mensalmente é utilizada para monitorar as mudanças na concentração de ferro hepático indicando tendências e servindo para monitorar a resposta a terapia.

Farmacocinética
Absorção
O deferasirox é absorvido após administração oral com um tempo mediano para concentração   plasmática máxima (tmax) de aproximadamente 1,5 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta (AUC9) do deferasirox de EXJADE comprimidos é de aproximadamente 70% comparada a uma dose intravenosa. A exposição total (AUC9) foi dobrada aproximadamente quando administrado ao longo de um desjejum
gorduroso (conteúdo de gordura10 > 50% de calorias11) e por aproximadamente 50% quando administrado ao longo de um desjejum convencional. A biodisponibilidade (AUC9) do deferasirox foi moderadamente elevada (aproximadamente 13 - 25%) quando administrado 30 minutos antes das refeições com conteúdo normal ou alto de gordura10. A exposição total (AUC9) do deferasirox após administração dos comprimidos dispersos no suco de laranja ou maçã foi equivalente à exposição total (AUC9) obtida após administração dos comprimidos de deferasirox dispersos na água (razões relativas de AUC9 foram de 103% e 90%, respectivamente).
Distribuição
O deferasirox é altamente ligado a proteínas12 plasmáticas (99%), quase exclusivamente albumina13 sérica,   e tem um pequeno volume de distribuição de aproximadamente 14 L em adultos.
Biotransformação
A glucuronidação é a principal via de metabolização do deferasirox, com subseqüente excreção biliar.
Parece ocorrer deconjungação de glucuronidatos no intestino e subseqüente reabsorção (ciclo enterohepático).
O deferasirox é principalmente glucuronizado por UGT1A1 e em um menor grau por UGT1A3.
O metabolismo14 oxidativo via CYP450 parece ter importância menor no metabolismo14 do deferasirox em humanos (8%). Não foram observadas evidências de indução ou inibição das enzimas em doses terapêuticas. Não foi observada inibição do metabolismo14 in vitro do deferasirox por hidroxiuréia.
Eliminação
O deferasirox e seus metabólitos15 são principalmente excretados nas fezes (84% da dose). A excreção   renal16 do deferasirox e seus metabólitos15 é mínima (8% da dose). A média da meia-vida de eliminação (t1/2) variou de 8 a 16 horas.
Linearidade/não-linearidade
A Cmax e a AUC0-24h do deferasirox aumentam de forma linear com doses abaixo das condições em   estado de equilíbrio. A exposição em múltiplas dosagens aumentou linearmente a Cmax com um fator de acúmulo de 1,3 a 2,3.
Características em populações de pacientes
Idade, raça/etnia, sexo
Pacientes pediátricos
Aparentemente o clearance do deferasirox em adolescentes (12 a < 17 anos) e crianças (2 a < 12 anos)   expostos à droga, após doses únicas ou múltiplas, foi maior, levando a uma menor exposição à droga.
Em crianças menores que 6 anos a exposição à droga é aproximadamente 50% menor do que em adultos. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não são   esperadas conseqüências clínicas.
Sexo
Mulheres têm um clearance discretamente menor (aproximadamente 17,5%) para deferasirox   comparado aos homens. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta a terapia, não são esperadas conseqüências clínicas.
Pacientes idosos
A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).
Insuficiência renal17 e hepática18
A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes com insuficiência renal17 ou hepática18. A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por níveis de transaminases hepáticas19 até 5 vezes o limite superior para a idade.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para pacientes20 com sobrecarga de ferro, baseados   em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade21 de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico. Os principais achados foram toxicidade21 renal16 e opacidade do cristalino22   (catarata23). Achados similares foram observados em animais neonatos24 e jovens. A toxicidade21 renal16 é considerada principalmente devido a privação de ferro em animais que não sofreram previamente
sobrecarga com ferro.
O potencial de toxicidade21 para reprodução25 foi avaliado em ratos e coelhos. Em ratos sem sobrecarga de ferro e submetidos a altas doses de deferasirox, a medicação não mostrou efeito teratogênico26, mas causou freqüência aumentada de variações esqueléticas em ratos recém-natos e prematuridade. O deferasirox não causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução25.
Resultados de eficácia
Ver item "Farmacodinâmica".

 -  Indicações

EXJADE é indicado para o tratamento de sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões de sangue27 (hemossiderose28 transfusional) em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais).

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.
2 Talassemia: Anemia mediterrânea ou talassemia. Tipo de anemia hereditária, de transmissão recessiva, causada pela redução ou ausência da síntese da cadeia de hemoglobina, uma proteína situada no interior do glóbulos vermelhos e que tem a função de transportar o oxigênio. É classificada dentro das hemoglobinopatias. Afeta principalmente populações da Itália e da Grécia (e seus descendentes), banhadas pelo Mar Mediterrâneo.
3 Anemia falciforme: Doença hereditária que causa a má formação das hemácias, que assumem forma semelhante a foices (de onde vem o nome da doença), com maior ou menor severidade de acordo com o caso, o que causa deficiência do transporte de gases nos indivíduos que possuem a doença. É comum na África, na Europa Mediterrânea, no Oriente Médio e em certas regiões da Índia.
4 Congênitas: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
5 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
6 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
7 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
8 Biópsia: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
9 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
10 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
11 Calorias: Dizemos que um alimento tem “x“ calorias, para nos referirmos à quantidade de energia que ele pode fornecer ao organismo, ou seja, à energia que será utilizada para o corpo realizar suas funções de respiração, digestão, prática de atividades físicas, etc.
12 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
13 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
14 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
15 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
16 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
17 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
18 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
19 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
20 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
21 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.

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22 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
23 Catarata: Opacificação das lentes dos olhos (opacificação do cristalino).
24 Neonatos: Refere-se a bebês nos seus primeiros 28 dias (mês) de vida. O termo “recentemente-nascido“ refere-se especificamente aos primeiros minutos ou horas que se seguem ao nascimento. Esse termo é utilizado para enfocar os conhecimentos e treinamento da ressuscitação imediatamente após o nascimento e durante as primeiras horas de vida.
25 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
26 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.

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27 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
28 Hemossiderose: Acúmulo de hemossiderina nos tecidos. A hemossiderina é um pigmento ferroso, amarelo-escuro, encontrado em fagócitos e excretado pela urina, especialmente na hemocromatose e na hemossiderose.

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