CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS EXJADE
FarmacodinâmicaGrupo farmacoterapêutico: agente quelante de ferro
O deferasirox é um quelante ativo oral que é altamente seletivo para ferro (III). É um agente tridentado que se liga ao ferro com alta afinidade na proporção 2:1. O deferasirox promove excreção de ferro,
principalmente nas fezes. O deferasirox tem uma baixa afinidade por zinco e cobre, não alterando os níveis séricos destes.
Em um estudo de balanço metabólico de sobrecarga de ferro em pacientes adultos talassêmicos, EXJADE em doses diárias de 10, 20 e 40 mg/kg induziu a média de excreção líquida de 0,119; 0,329 e 0,445 mg de Fe/kg de peso corpóreo por dia, respectivamente.
EXJADE foi investigado em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais) com sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões sangüíneas. As indicações clínicas que requerem transfusão1 são beta-talassemia2, anemia falciforme3 e outras anemias congênitas4 e adquiridas (síndromes mielodisplásticas, síndrome5 Diamond-Blackfan, anemia6 aplástica e outras anemias raras).
O tratamento diário com EXJADE nas doses de 20 e 30 mg/kg por um ano em pacientes adultos e pediátricos politransfundidos com beta-talassemia2 leva a reduções em indicadores de ferro corpóreo total; a concentração de ferro hepático foi reduzida por aproximadamente - 0,4 e - 8,9 mg de Fe/g de tecido7 hepático (biópsia8 de peso seco) em média, respectivamente, e a ferritina sérica foi reduzida por
aproximadamente -36 e - 926 µg/L em média, respectivamente. Nestas mesmas doses as proporções de excreção de ferro : consumo de ferro foi 1,02 (indicando balanço de ferro líquido) e 1,67 (indicando
remoção de ferro líquido), respectivamente. EXJADE induz respostas similares em pacientes com sobrecarga crônica de ferro com outras anemias. Doses diárias de 10 mg/kg por um ano podem manter o ferro hepático e os níveis de ferritina sérica, além de incrementar o balanço de ferro líquido ou remover o ferro hepático em pacientes recebendo transfusões eventuais ou exsanguíneo-transfusões. A ferritina
sérica avaliada mensalmente é utilizada para monitorar as mudanças na concentração de ferro hepático indicando tendências e servindo para monitorar a resposta a terapia.
Farmacocinética
Absorção
O deferasirox é absorvido após administração oral com um tempo mediano para concentração plasmática máxima (tmax) de aproximadamente 1,5 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta (AUC9) do deferasirox de EXJADE comprimidos é de aproximadamente 70% comparada a uma dose intravenosa. A exposição total (AUC9) foi dobrada aproximadamente quando administrado ao longo de um desjejum
gorduroso (conteúdo de gordura10 > 50% de calorias11) e por aproximadamente 50% quando administrado ao longo de um desjejum convencional. A biodisponibilidade (AUC9) do deferasirox foi moderadamente elevada (aproximadamente 13 - 25%) quando administrado 30 minutos antes das refeições com conteúdo normal ou alto de gordura10. A exposição total (AUC9) do deferasirox após administração dos comprimidos dispersos no suco de laranja ou maçã foi equivalente à exposição total (AUC9) obtida após administração dos comprimidos de deferasirox dispersos na água (razões relativas de AUC9 foram de 103% e 90%, respectivamente).
Distribuição
O deferasirox é altamente ligado a proteínas12 plasmáticas (99%), quase exclusivamente albumina13 sérica, e tem um pequeno volume de distribuição de aproximadamente 14 L em adultos.
Biotransformação
A glucuronidação é a principal via de metabolização do deferasirox, com subseqüente excreção biliar.
Parece ocorrer deconjungação de glucuronidatos no intestino e subseqüente reabsorção (ciclo enterohepático).
O deferasirox é principalmente glucuronizado por UGT1A1 e em um menor grau por UGT1A3.
O metabolismo14 oxidativo via CYP450 parece ter importância menor no metabolismo14 do deferasirox em humanos (8%). Não foram observadas evidências de indução ou inibição das enzimas em doses terapêuticas. Não foi observada inibição do metabolismo14 in vitro do deferasirox por hidroxiuréia.
Eliminação
O deferasirox e seus metabólitos15 são principalmente excretados nas fezes (84% da dose). A excreção renal16 do deferasirox e seus metabólitos15 é mínima (8% da dose). A média da meia-vida de eliminação (t1/2) variou de 8 a 16 horas.
Linearidade/não-linearidade
A Cmax e a AUC0-24h do deferasirox aumentam de forma linear com doses abaixo das condições em estado de equilíbrio. A exposição em múltiplas dosagens aumentou linearmente a Cmax com um fator de acúmulo de 1,3 a 2,3.
Características em populações de pacientes
Idade, raça/etnia, sexo
Pacientes pediátricos
Aparentemente o clearance do deferasirox em adolescentes (12 a < 17 anos) e crianças (2 a < 12 anos) expostos à droga, após doses únicas ou múltiplas, foi maior, levando a uma menor exposição à droga.
Em crianças menores que 6 anos a exposição à droga é aproximadamente 50% menor do que em adultos. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta à terapia, não são esperadas conseqüências clínicas.
Sexo
Mulheres têm um clearance discretamente menor (aproximadamente 17,5%) para deferasirox comparado aos homens. Como a dosagem é individualmente ajustada de acordo com a resposta a terapia, não são esperadas conseqüências clínicas.
Pacientes idosos
A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes idosos (com 65 anos ou mais).
Insuficiência renal17 e hepática18
A farmacocinética do deferasirox não foi estudada em pacientes com insuficiência renal17 ou hepática18. A farmacocinética do deferasirox não foi influenciada por níveis de transaminases hepáticas19 até 5 vezes o limite superior para a idade.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para pacientes20 com sobrecarga de ferro, baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade21 de dose repetida, genotoxicidade ou potencial carcinogênico. Os principais achados foram toxicidade21 renal16 e opacidade do cristalino22 (catarata23). Achados similares foram observados em animais neonatos24 e jovens. A toxicidade21 renal16 é considerada principalmente devido a privação de ferro em animais que não sofreram previamente
sobrecarga com ferro.
O potencial de toxicidade21 para reprodução25 foi avaliado em ratos e coelhos. Em ratos sem sobrecarga de ferro e submetidos a altas doses de deferasirox, a medicação não mostrou efeito teratogênico26, mas causou freqüência aumentada de variações esqueléticas em ratos recém-natos e prematuridade. O deferasirox não causou outros efeitos na fertilidade ou reprodução25.
Resultados de eficácia
Ver item "Farmacodinâmica".
- Indicações
EXJADE é indicado para o tratamento de sobrecarga crônica de ferro devido a transfusões de sangue27 (hemossiderose28 transfusional) em pacientes adultos e pediátricos (com 2 anos de idade ou mais).