MODO DE AÇÃO K.U. DOXORUBICIN HCL
Cloridrato de Doxorrubicina é um antibiótico antineoplásico com ações farmacológicas similares àquelas da daunorrubicina e dactinomicina. Embora a droga tenha propriedades antiinfecciosas, sua citotoxicidade exclui seu uso como um agente antiinfeccioso. Os mecanismos precisos da ação antineoplásica de Cloridrato de Doxorrubicina não estão completamente esclarecidos. Evidências experimentais indicam que Cloridrato de Doxorrubicina forma um complexo com o DNA pela intercalação entre os pares de bases, causando a inibição da síntese de DNA e síntese de RNA dependente de DNA, pelo molde defeituoso da molécula resultante da desordem e obstrução estérica.Cloridrato de Doxorrubicina também inibe a síntese de proteínas1 e é ativo em todo o ciclo de divisão celular, inclusive na intérfase.
De todos os tipos de células2 testadas in vitro, as células2 cardíacas são as mais sensíveis aos efeitos de Cloridrato de Doxorrubicina, seguidas pelas células2 de sarcoma3 e melanoma4 e fibroblastos5 normais dos músculos6 e pele7.
Normalmente, os tecidos de proliferação rápida, tais como os da medula óssea8, mucosas9 oral e do trato gastrintestinal e folículos capilares10, são também afetados em vários graus.
Cloridrato de Doxorrubicina tem também atividade imunossupressora.
Farmacocinética:
Cloridrato de Doxorrubicina não é estável em ácido gástrico11 e estudos em animais indicam que não é absorvido pelo trato gastrintestinal. A droga é extremamente irritante para tecidos, devendo, portanto, ser administrada por via intravenosa.
Cloridrato de Doxorrubicina é amplamente distribuído no plasma12 e nos tecidos. Após 30 segundos da administração, Cloridrato de Doxorrubicina já está presente no fígado13, pulmões14, coração15 e rins16.
Cloridrato de Doxorrubicina é absorvido pelas células2, por substâncias que interagem com componentes celulares, particularmente os ácidos nucléicos.
Cloridrato de Doxorrubicina não atravessa a barreira hemato-encefálica17 ou não atinge concentração mensurável no líquido cerebrospinal e no tecido18 cerebral.
Traços de Cloridrato de Doxorrubicina têm sido encontrados em fetos de camundongos cujas mães receberam a droga durante a gravidez19, e há informações limitadas para indicar se Cloridrato de Doxorrubicina atravessa a placenta humana. Porém, estes mesmos dados indicam que Cloridrato de Doxorrubicina é distribuído no leite materno, atingindo concentrações que freqüentemente excedem àquelas do plasma12; doxorrubicinol (seu principal metabólito20) também se distribui no leite materno.
Concentrações plasmáticas de Cloridrato de Doxorrubicina e seus metabólitos21 sofrem eliminação em um processo de três fases.
Na primeira fase, Cloridrato de Doxorrubicina é rapidamente metabolizado, presumivelmente pelo efeito de primeira passagem no fígado13. Parece que a maior parte do seu metabolismo22 ocorre antes mesmo da dose completa ser administrada.
Cloridrato de Doxorrubicina e seus metabólitos21 são rapidamente distribuídos no compartimento extravascular23, com meia-vida plasmática de aproximadamente 0,6 horas para a droga, e de 3,3 horas para seus metabólitos21. Isto é seguido pelas concentrações relativamente prolongadas no plasma12 da droga e seus metabólitos21, provavelmente resultante da ligação com os tecidos.
Durante a segunda fase, a meia-vida plasmática de Cloridrato de Doxorrubicina é de 16,7 horas, e de seus metabólitos21, em torno de 31,7 horas. Pacientes com insuficiência hepática24 têm concentrações prolongadas e elevadas tanto da droga como de seus metabólitos21.
Cloridrato de Doxorrubicina é metabolizado no fígado13 e em outros tecidos pela enzima25 aldoceto redutase, resultando em doxorrubicinol (adriamicinol), seu principal metabólito20, o qual tem atividade antineoplásica. Outros metabólitos21 que são terapeuticamente inativos, incluem doxorrubicinona (adriamicinona), agliconas e conjugados. Mais de 20 do total da droga no plasma12 estão presentes como metabólitos21 após 5 minutos de administração da dose, 70 em 30 minutos, 75 em 4 horas e 90 em 24 horas.
Cloridrato de Doxorrubicina é excretado predominantemente na bile26. Atesta-se que 10 a 20 da dose única é excretada nas fezes em 24 horas e 40 a 50 da dose é excretada na bile26 ou fezes dentro de 7 dias. Cerca de 50 da droga na bile26 é encontrada como inalterada, 23 é doxorrubicinol e o restante são outros metabólitos21, incluindo agliconas e derivados. Uma quantidade entre 4 a 5 da dose administrada é excretada na urina27 após 5 dias, principalmente como Cloridrato de Doxorrubicina inalterado. Parece que muito pouco da droga é excretado após estes 5 dias.