PRECAUÇÕES GERAIS K.U. DOXORUBICIN HCL
O tratamento inicial com K.U. Doxorubicin HCl exige rigorosa observação do paciente e extensiva monitoração laboratorial. É recomendado, portanto, que os pacientes sejam hospitalizados, pelo menos, durante a primeira fase do tratamento.
Como outras drogas citotóxicas, K.U. Doxorubicin HCl pode induzir desde hiperuricemia secundária à rápida lise1 das células2 neoplásicas3. O médico deve monitorar o nível de ácido úrico no sangue4 do paciente e estar preparado para usar medidas farmacológicas e de suporte, que poderão ser necessárias para o controle deste problema.
K.U. Doxorubicin HCl confere uma coloração vermelha à urina5 por 1 ou 2 dias após a administração do medicamento, devendo os pacientes serem alertados para a ocorrência desse fenômeno durante a terapia.
Advertências:
Necrose6 severa do tecido7 no local de aplicação poderá ocorrer se houver extravasamento durante a administração da droga. K.U. Doxorubicin HCl não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea8.
Toxicidade9 do miocárdio10 grave e irreversível, com insuficiência cardíaca congestiva11, freqüentemente não responsiva a qualquer terapia de suporte, pode ocorrer com uma dose total de 550mg/m2. Esta toxicidade9 pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas em pacientes com radiação mediastinal prévia ou terapia concomitante de ciclofosfamida.
As doses devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência hepática12.
Mielossupressão severa pode ocorrer.
Este medicamento só deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos.
Atenção especial deve ser dada para a toxicidade9 cardíaca provocada pelo K.U. Doxorubicin HCl. Embora incomum, falha aguda do ventrículo esquerdo tem ocorrido, particularmente em pacientes que receberam altas doses da droga, maiores que o limite normalmente recomendado (550mg/m2). O limite é mais baixo (400mg/m2) para pacientes13 que receberam radioterapia14 para área do mediastino15 ou terapia concomitante com outros agentes cardiotóxicos como a ciclofosfamida.
A dose total de K.U. Doxorubicin HCl administrada para o paciente deve também considerar a dose prévia ou concomitantemente administrada de outros compostos relacionados, tais como a daunorrubicina. Falha congestiva cardíaca e/ou cardiomiopatias podem ocorrer muitas semanas após a descontinuação da terapia com K.U. Doxorubicin HCl.
A insuficiência cardíaca16 freqüentemente não regride mesmo com o emprego de tratamentos de suporte cardíaco atualmente conhecidos. Diagnóstico17 clínico precoce de insuficiência cardíaca16 induzida pela droga parece ser essencial para o sucesso do tratamento com digitálicos, diuréticos18, dieta hipossódica e repouso absoluto.
Grave toxicidade9 cardíaca pode ocorrer, precipitadamente, sem alterações antecedentes do ECG. Sugere-se que ECG basal e outros ECG sejam feitos antes de cada dose ou curso, após ter sido administrada uma dose cumulativa de 300mg/m2. Alterações transitórias do ECG consistindo de achatamento19 da onda T, depressão S-T e arritmias20, persistindo até duas semanas após uma dose ou curso de K.U. Doxorubicin HCl, não são significativamente consideradas como indicações para a suspensão da terapia com K.U. Doxorubicin HCl.
Têm-se relatado que a cardiomiopatia pelo uso de K.U. Doxorubicin HCl esteja associada a uma redução persistente na voltagem do complexo QRS, um prolongamento do tempo de intervalo sistólico e uma redução da fração de ejeção conforme determinado pela ecocardiografia ou angiografia21 radioisotópica.
Ainda não foi confirmado que estes testes consistentemente identificam aqueles pacientes que estão se aproximando de sua dose cumulativa máxima de K.U. Doxorubicin HCl. Se os resultados dos testes indicarem alterações na função cardíaca associada a este medicamento, o benefício da continuidade da terapia deve ser cuidadosamente avaliado em relação ao risco de se produzir dano cardíaco irreversível. Tem-se relatado a ocorrência de arritmias20 agudas com risco de vida, durante ou poucas horas após a administração de K.U. Doxorubicin HCl.
Há uma alta incidência22 de depressão de medula óssea23, principalmente de leucócitos24, que requer monitoração hematológica cuidadosa. Com o esquema de dose recomendado, a leucopenia25 é normalmente transitória, atingindo o seu ápice em 10 a 14 dias após o tratamento, com a recuperação usualmente ocorrendo pelo 21º dia. Contagens de leucócitos24 com valores, às vezes, abaixo de 1.000/mm3 são esperadas durante o tratamento com K.U. Doxorubicin HCl. Os níveis de hemácias26 e plaquetas27 também devem ser monitorados, visto que estes também podem estar deprimidos. Toxicidade9 hematológica pode requerer redução, suspensão da dose ou interrupção definitiva da terapia com K.U. Doxorubicin HCl. Mielossupressão grave e persistente pode resultar em superinfecção28 ou hemorragia29.
K.U. Doxorubicin HCl pode potencializar a toxicidade9 de outras terapias antineoplásicas. Há relatos de exacerbação de cistite30 hemorrágica31, induzida pela ciclofosfamida, e aumento da hepatotoxicidade32 da mercaptopurina. Colite33 necrotizante manifestada por tiflite (inflamação34 do ceco35), sangue4 presente nas fezes e infecções36 graves (às vezes fatais), têm sido associadas com uma combinação de K.U. Doxorubicin HCl administrado por via intravenosa rápida, diariamente, por 3 dias e citarabina administrada por infusão contínua, diariamente, por 7 ou mais dias. Toxicidade9 do miocárdio10, mucosas37, pele38 e fígado39 induzida por radiação tem sido relatada como aumentada com a administração deste medicamento.
A toxicidade9 com as doses recomendadas do produto é aumentada por disfunção hepática40. Dessa maneira, antes de se estabelecer a dose individual, recomenda-se avaliar a função hepática40, usando testes clínicos laboratoriais convencionais, tais como TGO e TGP séricas, fosfatase alcalina41 e bilirrubina42.
Durante a administração intravenosa deste medicamento, pode ocorrer extravasamento com ou sem sensação de formigamento ou queimação, mesmo se o sangue4 retornar adequadamente na aspiração da agulha de infusão. Se ocorrerem quaisquer sinais43 ou sintomas44 de extravasamento, a injeção45 ou infusão deverá ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. Há relatos de grave necrose6 do tecido7 local.
Se houver suspeita ou conhecimento da ocorrência de extravasamento subcutâneo46, infiltração local de corticosteróide injetável e irrigação com Soro47 Fisiológico48 podem diminuir a reação local. Em virtude da natureza progressiva das reações de extravasamento, o local de aplicação da injeção45 deve ser freqüentemente examinado, bem como verificada a necessidade de cirurgia plástica. Se houver início de ulceração49, a excisão ampla e precoce da área envolvida deve ser considerada.
K.U. Doxorubicin HCl não deve ser administrado por via intramuscular ou subcutânea8.
K.U. Doxorubicin HCl e compostos afins têm demonstrado propriedades carcinogênicas e mutagênicas, quando testados em modelos experimentais.
Uso na gravidez50 e lactação51:
K.U. Doxorubicin HCl é embriotóxico e teratogênico52 em ratos, e embriotóxico e abortivo em coelhos. Dessa maneira, os benefícios para gestantes devem ser cuidadosamente avaliados contra a toxicidade9 potencial ao feto53 e embrião.
Não foi estabelecido o uso seguro de K.U. Doxorubicin HCl em gestantes.
As possíveis reações adversas sobre a fertilidade de homens, mulheres e em estudos com animais, não foram adequadamente avaliadas.
Informações limitadas indicam que K.U. Doxorubicin HCl é excretado no leite materno. Devido a sua citotoxicidade, o uso dessa droga deve ser evitado em lactantes54.
Uso em crianças:
O uso desta droga em crianças deve ser feito com prudência pela manifestação dos efeitos adversos.
Uso em idosos:
Embora não existam informações e estudos específicos e conclusivos a respeito do uso deste medicamento neste grupo de pacientes, recomenda-se que a administração de K.U. Doxorubicin HCl seja feita com extrema cautela.