INFORMAÇÕES TÉCNICAS EVISTA

Descrição - Raloxifeno é um derivado benzotiofeno, que age como um modulador seletivo do receptorestrogênico (SERM).

 -  Propriedades farmacodinâmicas:
Como modulador seletivo do receptor estrogênico (SERM) o
raloxifeno tem atividade seletiva agonista¹ ou antagonista² sobre os tecidos que respondem ao estrógeno³.
Atua como agonista¹ no osso e sobre o metabolismo⁴ do colesterol⁵ (redução no colesterol⁵ total e no LDLcolesterol),
porém age como antagonista² sobre os tecidos uterino e mamário.
Como os estrógenos, os efeitos biológicos do raloxifeno são mediados por sua ligação de alta afinidade
aos receptores estrogênicos e pela regulação da expressão gênica. Esta ligação provoca a expressão
diferencial de múltiplos genes regulados por estrógenos em diferentes tecidos. Dados recentes sugerem
que o receptor estrogênico pode regular a expressão gênica por, no mínimo, duas vias diferentes que são:
ligante-, tecido⁶-e/ou gene-específico.
a. Efeitos sobre o esqueleto⁷ - A diminuição na disponibilidade de estrógeno³, que ocorre na menopausa⁸,
leva a um aumento marcante da reabsorção óssea, perda de osso e risco de fratura⁹. A perda de osso é
particularmente rápida durante os primeiros dez anos da menopausa⁸, quando o aumento compensatório na
formação óssea não é suficiente para restabelecer as perdas por reabsorção. Outros fatores de risco que
podem causar osteoporose¹⁰ são a menopausa⁸ precoce, osteopenia (pelo menos um desvio-padrão abaixo
do pico de massa óssea), compleição delgada, origem étnica caucasiana ou asiática e história familiar de
osteoporose¹⁰. Os tratamentos de reposição, geralmente, revertem a reabsorção óssea excessiva. Nas
mulheres pós-menopausadas, EVISTA reduz a incidência¹¹ de fraturas, preserva a massa óssea e aumenta a
densidade mineral óssea (DMO).
1. Incidência¹¹ de fraturas: Em um estudo com 7705 mulheres pós-menopausadas com idade média de 66
anos e com osteoporose¹⁰ ou osteoporose¹⁰ com uma fratura⁹ vertebral pré-existente, o tratamento com
EVISTA por 3 anos reduziu a incidência¹¹ de fraturas vertebrais em 55% (RR 0,45; IC 0,29; 0,71 ; p <
0,001) e em 30% (RR 0,70; IC 0,56; 0,86 ; p<0,001) respectivamente. Embora não estatisticamente
significante, a incidência¹¹ de fraturas não vertebrais diminuiu com o aumento da duração da exposição ao
EVISTA comparada com o placebo¹².
2. Densidade Mineral Óssea (DMO): A eficácia de EVISTA, administrado diariamente em mulheres pósmenopausadas
de até 60 anos, com ou sem útero¹³, foi estabelecida em um período de tratamento de 24
meses nos estudos de prevenção e de 36 meses nos estudos de tratamento. Essas mulheres eram
menopausadas há 2 a 8 anos. Foram realizados três estudos clínicos com 1.764 mulheres pósmenopausadas
às quais foi administrado EVISTA ou placebo¹². Em um dos estudos, as mulheres haviam
sido previamente histerectomizadas. EVISTA proporcionou aumentos significantes na densidade mineral
óssea do quadril, da coluna e do corpo inteiro em comparação ao placebo¹². Nos estudos clínicos, todos os
indivíduos receberam cálcio suplementar com ou sem vitamina¹⁴ D. Esse aumento da DMO foi,
geralmente, de 2%, em comparação com o placebo¹². Um aumento de DMO semelhante foi observado na
população em tratamento. Em estudos de prevenção, a porcentagem de mulheres que experimentaram
aumentos ou diminuições na DMO durante a terapia com raloxifeno foi a seguinte: na coluna vertebral¹⁵
houve uma diminuição em 37% e um aumento de 63% ; no quadril houve uma diminuição em 29% e um
aumento de 71%.
3. Farmacocinética do Cálcio: EVISTA e os estrógenos afetam de forma similar a remodelação óssea e o
metabolismo⁴ do cálcio. EVISTA está associado a uma redução da reabsorção óssea e a um balanço
positivo de cálcio de 60 mg/dia, devido, fundamentalmente, à redução das perdas urinárias de cálcio.
4. Marcadores de remodelação óssea: Raloxifeno diminui a taxa de remodelação óssea como evidenciado
pelos marcadores bioquímicos de reabsorção e formação óssea.
5. Histomorfometria (Qualidade Óssea): Em um estudo comparando EVISTA com o estrógeno³, os ossos
de pacientes tratadas com qualquer outra droga apresentaram-se histologicamente normais, sem
evidências de defeitos de mineralização, de osso desorganizado ou de fibrose¹⁶ medular.
Estes achados consistentemente demonstram que o mecanismo principal de ação do raloxifeno no osso é
a inibição da reabsorção óssea.
b. Efeitos nos lipídios e fatores de coagulação¹⁷ - Os estudos clínicos demonstraram que uma dose diária
de 60 mg de EVISTA diminui significantemente o colesterol⁵ total (3 a 6%) e o LDL¹⁸-colesterol⁵ (4 a
10%). Mulheres com os maiores níveis basais de colesterol⁵ tiveram as maiores reduções. As
concentrações de HDL¹⁹-colesterol⁵ e de triglicérides²⁰ não se modificaram significantemente. Raloxifeno
aumentou significantemente a subfração de HDL¹⁹-2 colesterol⁵ sérico e diminuiu significantemente o
fibrinogênio²¹ sérico (6,71% após 3 anos de terapia com EVISTA) e a lipoproteína (a). No estudo de
tratamento de osteoporose¹⁰, menos pacientes tratados com EVISTA requereram de forma significante
início de terapia hipolipidêmica comparado ao placebo¹².
O risco relativo de episódios tromboembólicos venosos, observado durante o tratamento com o
raloxifeno, foi de 2,03 (IC 1,13; 3,64) em comparação com o placebo¹² e de 1,0 (IC 0,3; 6,2) em
comparação com estrógenos ou com terapia de reposição hormonal. O risco de um evento
tromboembólico foi maior nos primeiros 4 meses de terapia.
c. Efeitos no endométrio²² - Nos estudos clínicos, EVISTA não estimulou o endométrio²² de mulheres pósmenopausadas.
Comparado ao placebo¹², raloxifeno não foi associado com sangramento ou hemorragia²³ uterina/vaginal, ou hiperplasia endometrial²⁴. Foram avaliadas cerca de 3.000 ultra-sonografias transvaginais realizadas em 831 mulheres com diferentes doses e observou-se que não existiam diferenças na espessura endometrial das mulheres tratadas com raloxifeno em comparação com as tratadas com placebo¹². Depois de 3 anos de tratamento observou-se, mediante ultra-sonografia transvaginal, um aumento na espessura endometrial igual ou superior a 5 mm em 1,9% das 211 mulheres
tratadas com 60 mg/dia de raloxifeno, em comparação com 1,8% das 219 mulheres que receberam placebo¹². Tampouco não houve diferença na incidência¹¹ de sangramento uterino entre os grupos tratados com raloxifeno ou placebo¹².
As biópsias²⁵ do endométrio²² efetuadas após 6 meses de tratamento com 60 mg/dia de EVISTA, demonstraram que não ocorreu proliferação endometrial em nenhuma das pacientes. Além do mais, em um estudo no qual se administrou 2,5 vezes a dose diária recomendada de EVISTA não se observou nem
proliferação endometrial nem aumento no volume uterino. No estudo de tratamento de osteoporose¹⁰, a espessura endometrial foi avaliada anualmente numa parte da população estudada (1781 pacientes) por 3
anos. As medidas da espessura endometrial nas mulheres tratadas com EVISTA não foram diferentes da medida inicial após 3 anos de terapia. Não houve diferença entre as mulheres tratadas com EVISTA e
placebo¹² nas incidências de sangramento ou secreção vaginal. Menos mulheres tratadas com EVISTA que   as tratadas com placebo¹² precisaram de intervenção cirúrgica para prolapso²⁶ uterino. Depois de três anos, o raloxifeno não aumentou o risco de câncer²⁷ de endométrio²² ou de ovários²⁸.
d. Efeitos no tecido⁶ mamário - EVISTA não tem efeito proliferativo no tecido⁶ mamário. Entre todos os estudos placebos-controlados, EVISTA foi indistinguível do placebo¹² com relação à freqüência e gravidade de sintomas²⁹ nas mamas³⁰ (inchaço³¹, sensibilidade e dor na mama³²). A análise combinada de vários
estudos clínicos com EVISTA, em que participaram mais de 12.000 pacientes, a maioria das quais tiveram, pelo menos 42 meses de tratamento, demonstrou que o risco relativo de novos diagnósticos de câncer²⁷ de mama³² foi significantemente inferior (redução de 64%; risco relativo 0,36; IC 0,20; 0,65) nas mulheres pós-menopausadas tratadas com EVISTA do que nas mulheres tratadas com placebo¹². O risco total de um câncer²⁷ de mama³² invasivo positivo para o receptor de estrógeno³ (ER) foi reduzido em 80% (RR 0,20; IC 0,09; 0,41). EVISTA não tem efeito sobre risco de cânceres de mama³² ER negativos. Essas
observações suportam a conclusão de que o raloxifeno não tem atividade agonista¹ estrogênica intrínseca sobre o tecido⁶ mamário.
Em estudos clínicos com EVISTA foi observada uma diminuição da incidência¹¹ de câncer²⁷ de mama³².
e. Efeitos na função cognitiva³³ - Não foram observados eventos adversos na função cognitiva³³.