CARACTERÍSTICAS RAPAMUNE

Atualizado em 28/05/2016

DESCRIÇÃO
Rapamune® (Sirolimus) é um agente imunossupressor1. O sirolimus é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do sirolimus (também conhecido como rapamicina) é (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E, 21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34a-hexadecaidro-9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido[2,1-c][1,4] oxaazacicloentriacontina-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso molecular de 914,2.
O sirolimus apresenta-se como pó branco a quase branco, insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
FARMACOLOGIA2 CLÍNICA
Mecanismo de Ação
O sirolimus inibe a ativação e a proliferação do linfócito3 T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos4 e de citocinas5 (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) por meio de um mecanismo diferente do observado em outros imunossupressores. O sirolimus também inibe a produção de anticorpos6. Nas células7, o sirolimus liga-se à imunofilina, Proteína de
Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor1. O complexo sirolimus/FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células7 T induzida por citocina8, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.
Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimus prolonga a sobrevida9 do aloenxerto (rim10, coração11, pele12, ilhotas13, intestino delgado14, pâncreas15/duodeno16 e medula óssea17) em camundongos, ratos, porcos e/ou primatas. O sirolimus reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração11 e rim10 em ratos e prolonga a sobrevida9 do enxerto18 em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor1 do sirolimus durou até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.
Em modelos de doença autoimune19 em roedores, o sirolimus suprime os eventos com mediação imunológica associados a lupus20 eritematoso21 sistêmico22, artrite23 induzida por colágeno24, diabetes25 Tipo I autoimune19, miocardite26 autoimune19, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto18 versus hospedeiro e uveoretinite autoimune19.
Farmacocinética
A atividade farmacocinética do sirolimus foi determinada após administração oral em indivíduos saudáveis, pacientes pediátricos em diálise27, pacientes com insuficiência hepática28 e pacientes transplantados renais.
Absorção
Após administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral, o sirolimus é absorvido rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (tmáx.) de aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2 horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal29.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimus seja de aproximadamente 14% após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral e de aproximadamente 17% após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Drágeas30. As concentrações do sirolimus em pacientes transplantados renais estáveis são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m2.
Após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Drágeas30, o tmáx. foi de aproximadamente 3 horas após doses únicas em voluntários saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais. Observou-se proporcionalidade à dose no intervalo de 5 a 40 mg em voluntários saudáveis.
Efeitos dos alimentos: Em 22 voluntários saudáveis tratados com Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (1,88 kcal; 54,7% de gorduras) alterou as características da biodisponibilidade do sirolimus. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimus (Cmáx.), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx.) e aumento de 35% da exposição total (AUC31). Após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Drágeas30 com refeições ricas em gorduras a 24 voluntários saudáveis, a Cmáx., o Tmáx. e a AUC31 apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Com base em uma comparação entre estudos, refeições ricas em gordura32 resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado33, multicêntrico, controlado e comparativo de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral com Drágeas30 confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento. (ver Estudos Clínicos: Estudo 3). Para minimizar a variabilidade, Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral e Drágeas30 devem ser tomados regularmente com ou sem alimentos (ver Posologia).
Distribuição
A razão média (+ DP) de sangue34/plasma35 do sirolimus foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal29 estável, o que indica que o sirolimus é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue34. O volume médio de distribuição do sirolimus (VEE/F) é de 12 + 7,52 l/kg.
O sirolimus apresenta alta taxa de ligação às proteínas36 plasmáticas humanas (aproximadamente 92%). Em humanos, demonstrou-se que o sirolimus liga-se principalmente à albumina37 sérica (97%), à a1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.
Metabolismo38
O sirolimus é um substrato da isoenzima III A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína P. É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue34 total sete (7) metabólitos39 principais, incluindo hidróxi, desmetil e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos39 também são detectáveis em amostras de plasma35, fezes e urina40. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimus é o principal componente no sangue34 total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.
Excreção
Após a administração de dose única de [14C]sirolimus à voluntários saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina40.
Farmacocinética em pacientes transplantados renais
Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral: Os parâmetros farmacocinéticos para o sirolimus solução oral administrado diariamente em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais estão resumidos a seguir com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas em nenhum desses parâmetros em relação ao grupo de tratamento ou ao mês.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Editar - Remover - Solicitar correção/atualização

Complementos

1 Imunossupressor: Medicamento que suprime a resposta imune natural do organismo. Os imunossupressores são dados aos pacientes transplantados para evitar a rejeição de órgãos ou para pacientes com doenças autoimunes.
2 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
3 Linfócito: Tipo de glóbulo branco relacionado ao sistema imunológico. Existem dois tipos de linfócitos. Um está relacionado à produção de anticorpos (linfócito B) e o outro age na imunidade mediada por células (linfócito T).
4 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
5 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
6 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.

Ampliar Ampliar
7 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
8 Citocina: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
9 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.

Ampliar Ampliar
10 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.

Ampliar Ampliar
11 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.

Ampliar Ampliar
12 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
13 Ilhotas: Grupo de células localizadas no pâncreas responsáveis pela produção de hormônios que ajudam o organismo a quebrar e utilizar os alimentos. Por exemplo, as células-alfa produzem glucagon e as células-beta produzem insulina. Também chamadas de células de Langerhans.

Ampliar Ampliar
14 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.

Ampliar Ampliar
15 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).

Ampliar Ampliar
16 Duodeno: Parte inicial do intestino delgado que se estende do piloro até o jejuno.

Ampliar Ampliar
17 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
18 Enxerto: 1. Na agricultura, é uma operação que se caracteriza pela inserção de uma gema, broto ou ramo de um vegetal em outro vegetal, para que se desenvolva como na planta que o originou. Também é uma técnica agrícola de multiplicação assexuada de plantas florais e frutíferas, que permite associar duas plantas diferentes, mas gerações próximas, muito usada na produção de híbridos, na qual uma das plantas assegura a nutrição necessária à gema, ao broto ou ao ramo da outra, cujas características procura-se desenvolver; enxertia. 2. Na medicina, é a transferência especialmente de células ou de tecido (por exemplo, da pele) de um local para outro do corpo de um mesmo indivíduo ou de um indivíduo para outro.
19 Autoimune: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
20 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.
21 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
22 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
23 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
24 Colágeno: Principal proteína fibrilar, de função estrutural, presente no tecido conjuntivo de animais.
25 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
» Diabetes. Saiba mais.
26 Miocardite: 1. Inflamação das paredes musculares do coração. 2. Infecção do miocárdio causada por bactéria, vírus ou outros microrganismos.
27 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
28 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
29 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
30 Drágeas: Comprimidos ou pílulas contendo preparado farmacêutico.
31 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
32 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
33 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.

Ampliar Ampliar
34 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.

Ampliar Ampliar
35 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
36 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
37 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
38 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
39 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
40 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.

Tem alguma dúvida sobre CARACTERÍSTICAS RAPAMUNE?

Pergunte diretamente a um especialista

Sua pergunta será enviada aos especialistas do CatalogoMed, veja as dúvidas já respondidas.