INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS RAPAMUNE
Atualizado em 28/05/2016
Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral: Em um estudo de interação medicamentosa com dose única, 24 voluntários saudáveis receberam sirolimus 10 mg simultaneamente ou 4 horas após a dose de 300 mg de Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). Para a administração simultânea, as médias de Cmáx. e de AUC1 do sirolimus aumentaram em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração do sirolimus isolado. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração da Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]), a Cmáx. e a AUC1 do sirolimus aumentaram em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração do sirolimus isolado.
As médias da Cmáx. e da AUC1 da ciclosporina não foram alteradas significantemente quando se administrou o sirolimus simultaneamente ou 4 horas após a Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). No entanto, após a administração de dose múltipla de sirolimus, 4 horas após Neoral®, à pacientes pós-transplante renal2 por um período de 6 meses, houve redução na depuração da dose oral da ciclosporina e foram necessárias doses mais baixas de Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) para manter a concentração pretendida da ciclosporina.
Rapamune® (Sirolimus) drágeas3: Em um estudo de interação medicamentosa com dose única, 24 voluntários saudáveis receberam sirolimus 10 mg (Rapamune® (Sirolimus) Drágeas3) simultaneamente ou 4 horas após a dose de 300 mg de Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). Para a administração simultânea, as médias de Cmáx. e AUC1 aumentaram em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração do sirolimus em monoterapia. No entanto, quando administrado 4 horas após a ciclosporina, a Cmáx. e a AUC1 do sirolimus aumentaram apenas 33% em comparação à administração de sirolimus isolado.
Em um estudo randomizado4, multicêntrico, controlado e de grande porte em receptores de transplante renal2 (ver Farmacologia5 Clínica), não houve diferença significante entre sirolimus drágeas3 ou solução oral quanto à Cmáx. e a AUC1 quando se administrou o sirolimus 4 horas após a CsA.
Em virtude do efeito da ciclosporina cápsulas (MODIFICADA), recomenda-se que o sirolimus seja administrado 4 horas após a administração da ciclosporina solução oral (MODIFICADA) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (ver Posologia).
Ciclosporina solução oral: Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase6, administrou-se sirolimus 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral). O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimus variou de 67% a 86% em relação à administração do sirolimus sem a ciclosporina. A variabilidade inter-indivíduos (%CV) para as concentrações mínimas do sirolimus variou de 39,7% a 68,7%. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do sirolimus sobre as concentrações mínimas da ciclosporina após a administração de Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral). No entanto, a %CV foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores.
Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral) não é bioequivalente a Neoral® Solução Oral (ciclosporina solução oral MODIFICADA) e não devem ser intercambiáveis. Embora não existam dados publicados comparativos de Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral) com SangCya® Solução Oral (ciclosporina solução oral [MODIFICADA]), esses medicamentos não devem ser intercambiáveis. Da mesma forma, Sandimmune® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas) não é bioequivalente a Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) e não devem ser intercambiáveis.
Diltiazem: A administração oral simultânea de 10 mg de sirolimus solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 voluntários saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimus. A Cmáx., o tmáx. e a AUC1 do sirolimus aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente.
O sirolimus não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos7 desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se o diltiazem for administrado, deve-se monitorizar o sirolimus e pode ser necessário ajuste da dose.
Cetoconazol: A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão da absorção e a exposição ao sirolimus após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral, conforme refletido pelos aumentos de Cmáx., tmáx. e AUC1 do sirolimus em 4,3 vezes, 38% e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t1/2 terminal do sirolimus. A dose única do sirolimus não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas. Recomenda-se que o sirolimus não seja administrado concomitantemente ao cetoconazol.
Rifampicina: O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg/dia durante 14 dias, seguidas de dose única de sirolimus 20 mg aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimus em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC1 e da Cmáx. em cerca de 82% e 71%, respectivamente. Em pacientes com indicação de tratamento com a rifampicina, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.
Medicamentos que podem ser administrados concomitantemente sem ajuste de dose
Não se observaram interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significantes nos estudos com os medicamentos relacionados a seguir. Está apresentado também um resumo do tipo do estudo realizado para cada medicamento. O sirolimus e esses medicamentos podem ser administrados concomitantemente sem ajustes da dose.
Aciclovir8: Vinte voluntários adultos saudáveis receberam aciclovir8 200 mg, 1 vez por dia, durante 3 dias seguido de dose única de 10 mg de sirolimus solução oral no Dia 3.
Digoxina: Vinte e quatro voluntários saudáveis receberam digoxina 0,25 mg/dia durante 8 dias e, no Dia 8, receberam dose única de 10 mg de sirolimus solução oral.
Gliburida: Foram administradas dose única de 5 mg de gliburida e dose única de 10 mg de sirolimus solução oral a 24 voluntários saudáveis. O sirolimus não comprometeu a ação hipoglicemiante9 da gliburida.
Nifedipina: Foram administradas dose única de 60 mg de nifedipina e dose única de 10 mg de sirolimus solução oral a 24 voluntários saudáveis.
Norgestrel/etinilestradiol: Administrou-se 2 mg/dia de sirolimus solução oral durante 7 dias a 21 voluntárias saudáveis em tratamento com norgestrel/etinilestradiol.
Prednisolona: Foram obtidas informações farmacocinéticas de 42 pacientes transplantados renais estáveis que receberam doses diárias de prednisona (5 a 20 mg/dia) e doses única ou múltipla de sirolimus solução oral (0,5 a 5 mg/m2 a cada 12 horas).
Sulfametoxazol/trimetoprima (Bactrim®): Administrou-se dose única oral de sulfametoxazol (400 mg)/trimetoprima (80 mg) a 15 pacientes transplantados renais tratados com doses diárias orais de sirolimus (8 a 25 mg/m2).
Outras interações medicamentosas
O sirolimus é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado10. Portanto, a absorção e a eliminação subsequente do sirolimus absorvido sistemicamente pode ser influenciada por medicamentos que afetam essa isoenzima. Os inibidores da isoenzima CYP3A4 podem diminuir o metabolismo11 do sirolimus e aumentar seus níveis, enquanto os indutores dessa isoenzima podem aumentar o metabolismo11 do sirolimus e diminuir seus níveis.
Entre os medicamentos que podem aumentar as concentrações sanguíneas do sirolimus estão:
Bloqueadores do canal de cálcio: nicardipina, verapamil.
Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Antibióticos macrolídeos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina.
Procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
Outros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, danazol, inibidores da HIV12-protease (p. ex., ritonavir, indinavir).
Entre os medicamentos que podem diminuir os níveis do sirolimus estão:
Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
Antibióticos: rifabutina, rifapentina.
Deve-se ter cuidado ao administrar medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP3A4 concomitantemente a Rapamune® (Sirolimus). O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo11 de Rapamune® (Sirolimus) mediado pela CYP3A4 e, portanto, não deve ser utilizado para diluição do medicamento (ver Posologia).
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
2 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
3 Drágeas: Comprimidos ou pílulas contendo preparado farmacêutico.
4 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
5 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
6 Psoríase: Doença imunológica caracterizada por lesões avermelhadas com descamação aumentada da pele dos cotovelos, joelhos, couro cabeludo e costas juntamente com alterações das unhas (unhas em dedal). Evolui através do tempo com melhoras e pioras, podendo afetar também diferentes articulações.
7 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
8 Aciclovir: Substância análoga da Guanosina, que age como um antimetabólito, à qual os vírus são especialmente susceptíveis. É usado especialmente contra o herpes.
9 Hipoglicemiante: Medicamento que contribui para manter a glicose sangüínea dentro dos limites normais, sendo capaz de diminuir níveis de glicose previamente elevados.
10 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
11 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
12 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
