PRECAUÇÕES RAPAMUNE
Atualizado em 28/05/2016
Ocorreu linfocele1, uma conhecida complicação cirúrgica do transplante renal2, com frequência significantemente maior e de maneira relacionada a dose nos pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus). Deve-se avaliar condutas pós-operatórias adequadas para minimizar essa complicação.
Lipídeos
O uso de Rapamune® (Sirolimus) em pacientes transplantados renais foi associado a aumentos de colesterol3 e triglicerídeos séricos que podem necessitar de tratamento.
Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo que começaram o estudo com nível sérico normal de colesterol3 total de jejum (colesterol3 sérico de jejum < 200 mg/dl4), houve maior incidência5 de hipercolesterolemia6 (colesterol3 sérico de jejum > 240 mg/dl4) em pacientes que receberam Rapamune® (Sirolimus) 2 mg e Rapamune® (Sirolimus) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo7.
Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo que começaram o estudo com nível sérico normal de triglicerídeos totais de jejum (triglicerídeos séricos de jejum < 200 mg/dl4), houve maior incidência5 de hipertrigliceridemia (triglicerídeos séricos de jejum > 500 mg/dl4) em pacientes que receberam Rapamune® (Sirolimus) 2 mg e Rapamune® (Sirolimus) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo7.
Foi necessário tratar hipercolesterolemia6 com hipolipemiantes em 42% a 52% dos pacientes admitidos nos grupos com Rapamune® (Sirolimus) em comparação a 16% dos pacientes do grupo com placebo7 e 22% dos que participaram do grupo com a azatioprina.
Os pacientes transplantados renais apresentaram maior prevalência8 de hiperlipidemia9 clinicamente significante. Portanto, a razão risco/benefício deve ser criteriosamente avaliada em pacientes com hiperlipidemia9 estabelecida antes do início do esquema imunossupresor que inclui Rapamune® (Sirolimus).
Todos os pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus) devem ser monitorizados quanto à hiperlipidemia9 por meio de exames laboratoriais e, em caso positivo, devem-se iniciar outras intervenções, como modificação da dieta, prática de exercícios e uso de hipolipemiantes.
No pequeno número de pacientes estudados, a administração concomitante de Rapamune® (Sirolimus) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos é, aparentemente, bem-tolerada. No entanto, todos os pacientes tratados concomitantemente a Rapamune® (Sirolimus), ciclosporina e inibidor da HMG-CoA redutase devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise10.
Função Renal2
Observou-se que pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® (Sirolimus) apresentam níveis mais altos de creatinina11 sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que pacientes tratados com a ciclosporina e controles com placebo7 ou azatioprina. A função renal2 deve ser monitorizada durante a administração de esquemas imunossupressores de manutenção que incluem Rapamune® (Sirolimus) em associação à ciclosporina, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema de imunossupressão12 em pacientes com níveis elevados de creatinina11 sérica. Deve-se ter cuidado ao utilizar agentes (p. ex., aminoglicosídeos e anfotericina B) que reconhecidamente comprometem a função renal2.
Profilaxia Antimicrobiana
Relataram-se casos de pneumonia13 por Pnemocystis carinii em pacientes que não receberam profilaxia antimicrobiana. Portanto, deve-se administrar profilaxia contra pneumonia13 por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante.
Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus14 (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de doença por CMV.
Exames Laboratoriais
É prudente monitorizar os níveis sanguíneos do sirolimus em pacientes que podem apresentar alteração do metabolismo15 do medicamento, em pacientes com 13 anos ou mais com menos de 40 kg, em pacientes com insuficiência hepática16 e durante a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da isoenzima CYP3A4 (ver Interações Medicamentosas).
Vacinação
Imunossupressores podem alterar a resposta à vacinação. Portanto, durante o tratamento com Rapamune® (Sirolimus), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas de microrganismos vivos atenuados, entre elas sarampo17, caxumba18, rubéola19, poliomielite20 oral, BCG21, febre amarela22, varicela23 e tifóide TY21a.
Interações com os Exames Laboratoriais
Não há estudos sobre interações do sirolimus com os exames clínico-laboratoriais realizados normalmente.
Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Comprometimento da Fertilidade
O sirolimus não foi genotóxico no ensaio de mutação24 bacteriana reversa in vitro, no ensaio de aberração cromossômica em células25 de ovário26 de hamster chinês, no ensaio de mutação24 antecipada de células25 de linfoma27 de camundongos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos in vitro.
Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Em um estudo de 86 semanas em camundongos fêmeas nas doses de 0; 12,5; 25 e 50/6 (dose reduzida de 50 para 6 mg/kg/dia na Semana 31 devido a infecção28 secundária à imunossupressão12) houve aumento estatisticamente significante de linfoma27 maligno em todas as doses (cerca de 6 a 135 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea) em comparação aos controles. Em outro estudo em camundongos com as doses de 0; 1; 3 e 6 mg/kg, linfoma27 (machos e fêmeas), adenoma29 hepatocelular e carcinoma30 (machos) e leucemia31 granulocítica (fêmeas) foram considerados eventos relacionados a Rapamune® (Sirolimus). No estudo de 104 semanas em ratos nas doses de 0; 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia, houve aumento estatisticamente significante da incidência5 de adenoma29 testicular no grupo com 0,2 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 a 1 vez as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea).
Não houve efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas após a administração do sirolimus em doses de até 0,5 mg/kg (cerca de 1 a 3 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Em ratos machos, não houve nenhuma diferença significativa na taxa de fertilidade em comparação aos controles na dose de 2 mg/kg (cerca de 4 a 11 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Observaram-se reduções do peso dos testículos32 e/ou das lesões33 histológicas34 (p. ex., atrofia35 tubular e células25 tubulares gigantes) em ratos após doses > 0,65 mg/kg (cerca de 1 a 3 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea) e em um estudo em macacos na dose > 0,1 mg/kg (cerca de 0,4 a 1 vez as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). As contagens de espermatozóides36 diminuíram em ratos machos após a administração do sirolimus por 13 semanas na dose de 6 mg/kg (cerca de 12 a 32 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea), mas apresentaram melhora em 3 meses após a suspensão do tratamento.
Gravidez37
Sirolimus foi embrio/fetotóxico em ratos nas doses > 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,2 a 0,5 as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). A toxicidade38 embrio/fetal
manifestou-se como mortalidade39 e redução do peso do feto40 (com atrasos associados na ossificação do esqueleto41). No entanto, não ficou evidente teratogênese42. Em associação à ciclosporina, os ratos apresentaram aumento da mortalidade39 embrio/fetal em comparação a Rapamune® (Sirolimus) isolado. Não houve nenhum efeito sobre o desenvolvimento de coelhos na dose tóxica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Deve-se utilizar método contraceptivo eficaz antes, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune® (Sirolimus). Rapamune® (Sirolimus) deve ser utilizado durante a gravidez37 apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o embrião/feto40.
Uso durante a lactação43
O sirolimus é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação44. Não se sabe se o sirolimus é excretado no leite humano. Não se conhecem os perfis de farmacocinética e segurança do sirolimus em crianças lactentes45. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e em consequência do potencial de reações adversas decorrentes do sirolimus em lactentes45, deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação44 ou do medicamento, levando-se em consideração a importância do uso do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Não se estabeleceu nem a segurança nem a eficácia de Rapamune® (Sirolimus) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos.
Uso em idosos
Os estudos clínicos de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral ou Drágeas46 não incluíram quantidade suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a segurança e a eficácia diferem dessa população para pacientes47 mais jovens. Os dados relativos a concentrações mínimas do sirolimus sugerem não ser necessário o ajuste da dose com base na idade de pacientes renais idosos.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Linfocele: A linforragia é o derramamento persistente de linfa, depois de ferido um vaso linfático. Ela pode ser uma complicação em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização. Frequentemente, a linfa não extravasada fica contida pelos tecidos vizinhos e o processo inflamatório desencadeado pela sua presença favorece o desenvolvimento de uma cápsula ao seu redor, dando origem a uma linfocele. Em geral, as pequenas linfoceles regridem espontaneamente dentro de 2 a 3 dias. Entretanto, o aumento da pressão linfática, inflamação, infecção e a presença de próteses podem levar ao aumento do volume das linfoceles, tornando imperioso o seu tratamento para evitar a infecção da ferida operatória e da restauração vascular local.
2 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
3 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
4 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
5 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
6 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
7 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
8 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
9 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
10 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
11 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
12 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
13 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
14 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
15 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
16 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
17 Sarampo: Doença infecciosa imunoprevenível, altamente transmissível por via respiratória, causada pelo vírus do sarampo e de imunidade permanente. Geralmente ocorre na infância, mas pode afetar adultos susceptíveis (não imunes). As manifestações clínicas são febre alta, tosse seca persistente, coriza, conjuntivite, aumento dos linfonodos do pescoço e manchas avermelhadas na pele. Em cerca de 30% das pessoas com sarampo podem ocorrer complicações como diarréia, otite, pneumonia e encefalite.
18 Caxumba: Também conhecida como parotidite. É uma doença infecciosa imunoprevenível de transmissão respiratória. Causada pelo vírus da caxumba, resulta em manifestações discretas ou é assintomática. Quando ocorrem, as manifestações clínicas mais comuns são febre baixa, dor no corpo, perda de apetite, fadiga e dor de cabeça. Cerca de 30 a 40% dos indivíduos infectados apresentam dor e aumento uni ou bilateral das glândulas salivares (mais comumente, das parótidas). Geralmente tem evolução benigna, é mais comum em crianças e resulta em imunidade permanente. Em alguns casos pode complicar causando meningite, encefalite, surdez, orquite, ooferite, miocardite ou pancreatite.
19 Rubéola: Doença infecciosa imunoprevenível de transmissão respiratória. Causada pelo vírus da rubéola. Resulta em manifestações discretas ou é assintomática. Quando ocorrem, as manifestações clínicas mais comuns são febre baixa, aumento dos gânglios do pescoço, manchas avermelhadas na pele, 70% das mulheres apresentam artralgia e artrite. Geralmente tem evolução benigna, é mais comum em crianças e resulta em imunidade permanente. Durante a gravidez, a infecção pelo vírus da rubéola pode resultar em aborto, parto prematuro e mal-formações congênitas.
20 Poliomielite: Doença viral que afeta as raízes anteriores dos nervos motores, produzindo paralisia especialmente em crianças pequenas e adolescentes. Sua incidência tem diminuído muito graças ao descobrimento de uma vacina altamente eficaz (Sabin), e de seu uso difundido no mundo inteiro.
21 BCG: Vacina utilizada para prevenir a tuberculose. Esta é composta por bacilos vivos e atenuados, que não produzem doença em pessoas com imunidade normal.
22 Febre Amarela: Doença infecciosa aguda, de curta duração (no máximo 10 dias), gravidade variável, causada pelo vírus da febre amarela, que ocorre na América do Sul e na África. Os sintomas são: febre, dor de cabeça, calafrios, náuseas, vômito, dores no corpo, icterícia (a pele e os olhos ficam amarelos) e hemorragias (de gengivas, nariz, estômago, intestino e urina). A única forma de prevenção é a vacinação contra a doença.
23 Varicela: Doença viral freqüente na infância e caracterizada pela presença de febre e comprometimento do estado geral juntamente com a aparição característica de lesões que têm vários estágios. Primeiro são pequenas manchas avermelhadas, a seguir formam-se pequenas bolhas que finalmente rompem-se deixando uma crosta. É contagiosa, mas normalmente não traz maiores conseqüências à criança. As bolhas e suas crostas, se não sofrerem infecção secundária, não deixam cicatriz.
24 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
25 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
26 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
27 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
28 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
29 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
30 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
31 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
32 Testículos: Os testículos são as gônadas sexuais masculinas que produzem as células de fecundação ou espermatozóides. Nos mamíferos ocorrem aos pares e são protegidos fora do corpo por uma bolsa chamada escroto. Têm função de glândula produzindo hormônios masculinos.
33 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
34 Histológicas: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
35 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
36 Espermatozóides: Células reprodutivas masculinas.
37 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
38 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
39 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
40 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
41 Esqueleto:
42 Teratogênese: Formação e desenvolvimento no útero de anomalias que levam a malformações; teratogenia.
43 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
44 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
45 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
46 Drágeas: Comprimidos ou pílulas contendo preparado farmacêutico.
47 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
