INFORMAÇÕES TÉCNICAS STARFORM

Nateglinida

Farmacodinâmica
A nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina¹), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina², resultando numa redução da glicemia pós-prandial³ e da HbA1c⁴.
A secreção precoce de insulina² é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina², a qual foi perdida nos pacientes com diabetes tipo 2⁵. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ATP⁶ nas células⁷ beta do pâncreas⁸. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células⁷ beta do pâncreas⁸ em relação aos canais de K+ATP⁶ cardiovasculares.
Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais⁹, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina² durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose¹⁰ pós-prandial. Os níveis de insulina² retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a hiperinsulinemia¹¹ pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia¹² retardada. A nateglinida é rapidamente eliminada.
A secreção de insulina² pelas células⁷ beta do pâncreas⁸ induzida pela nateglinida é sensível à glicose¹⁰, de tal forma que é secretada menos insulina² à medida que os níveis de glicose¹⁰ baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose¹⁰ resulta num claro aumento da secreção de insulina². O reduzido potencial da nateglinida para estimular a secreção de insulina² em ambientes de baixas concentrações de glicose¹⁰ proporciona proteção adicional contra a hipoglicemia¹², tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.
Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com nateglinida resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia¹³ conforme medido pela HbA1c⁴ e pela glicose¹⁰ pós-prandial. Em associação com a metformina¹⁴, que afetou principalmente a glicemia¹³ em jejum, o efeito na HbA1c⁴ foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.
Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de sulfoniluréias¹⁵ durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com nateglinida apresentaram reduzido controle da glicemia¹³, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia¹³ em jejum e HbA1c⁴.
Farmacocinética
Absorção e biodisponibilidade
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral do comprimido antes de uma refeição, sendo a concentração máxima média da nateglinida ocorrendo geralmente em menos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida (? 90 %) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrada nateglinida no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC¹⁶ quanto para a Cmáx e o tmáx foi independente da dose.
Distribuição
Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dados intravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99 %) às proteínas¹⁷ séricas, principalmente à albumina¹⁸ sérica e, em menor extensão, à á1-ácido-glicoproteína. A extensão da ligação às proteínas¹⁷ séricas é independente da concentração do fármaco¹⁹ no intervalo de teste de 0,1-10 mcg de nateglinida/mL.
Metabolismo²⁰
A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da eliminação. Os principais metabólitos²¹ encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia lateral isopropil, ou do carbono metil ou em um dos grupos metil. A atividade dos principais metabólitos²¹ é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os metabólitos²¹ menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glicuronídio(s) da nateglinida. Apenas o metabólito²² menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. O citocromo P450 2C9 é o principal catalisador do metabolismo²⁰ da nateglinida, seguido pelo CYP 3A4, com base em experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos e com microssomas contendo isoenzimas CYP humanas expressas isoladamente.
Excreção
A nateglinida e os seus metabólitos²¹ são rápida e completamente eliminados. Aproximadamente 75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina²³ em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina²³ (83 %), com um adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 6-16 % da dose administrada foi excretada na urina²³ como fármaco¹⁹ inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.
Efeito dos alimentos
Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC¹⁶) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx). Recomenda-se que STARFORM seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.
Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.

Metformina¹⁴

Farmacodinâmica
A metformina¹⁴ é um antidiabético oral²⁴ pertencente ao grupo químico das biguanidas²⁵.
Em contraste às sulfoniluréias¹⁵, a metformina¹⁴ não estimula a secreção da insulina². Não tem um efeito hipoglicêmico em não-diabéticos. Em diabéticos, a metformina¹⁴ diminui a hiperglicemia²⁶ com baixo risco de causar episódios hipoglicêmicos (exceto em jejum prolongado ou em combinação com sulfoniluréias¹⁵ ou insulina²).
O mecanismo de ação da metformina¹⁴ é caracterizado por:
•  Um aumento da sensibilidade periférica à insulina² e da absorção celular de glicose¹⁰;
•  Uma inibição da gliconeogênese²⁷ hepática²⁸;
•  Um retardo da absorção intestinal de glicose¹⁰
Estas ações combinadas contribuem para que a metformina¹⁴ reduza a hiperglicemia²⁶ e melhore a tolerância à glicose¹⁰. A ação periférica de metformina¹⁴ sobre a resistência à insulina²⁹ é provavelmente acompanhada por um efeito pós-receptor, independente da ligação receptor-insulina².
Em estudos com metformina¹⁴ um efeito favorável foi observado sobre o metabolismo²⁰ de lipídeos (especialmente uma redução dos níveis aumentados de colesterol³⁰ total e em alguns estudos também uma redução dos níveis aumentados de triglicérides³¹).
Farmacocinética
Absorção
Após uma dose oral de metformina¹⁴, tmáx é alcançado em 2.5 horas. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de 500 ou 850 mg de metformina¹⁴ é de aproximadamente 50-60% em indivíduos saudáveis. Após uma dose oral, a fração não absorvida, recuperada das fezes, foi de 20-30%.
Após administração oral, a absorção de metformina¹⁴ é saturável e incompleta. Assume-se que a farmacocinética da absorção de metformina¹⁴ é não-linear.
Nas doses e nos esquemas de dosagem habituais com a metformina¹⁴, as concentrações plasmáticas no estado de equílibrio são alcançadas dentro de 24 a 48 horas e são geralmente menores do que 1ìg/mL. Em ensaios clínicos³² controlados, os níveis plasmáticos máximos de metformina¹⁴ (Cmáx) não excederam 4 ìg/mL, mesmo com doses elevadas.
A alimentação diminui a extensão e atrasa levemente a absorção de metformina¹⁴. Foi observada, após administração de uma dose de 850 mg, uma concentração plasmática máxima 40% menor, uma diminuição de 25% na AUC¹⁶ (área sob a curva) e o prolongamento de 35 minutos do tempo da concentração plasmática máxima. A relevância clínica destas diminuições é desconhecida.
Distribuição
A ligação à proteína plasmática é insignificante. O pico sangüíneo é menor do que o pico plasmático e aparece aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos³³ representam, mais provavelmente, um segundo compartimento de distribuição. O volume de distribuição (Vd) médio varia entre 63 e 276 L.
Metabolismo²⁰
A metformina¹⁴ é excretada inalterada na urina²³. Nenhum metabólito²² foi identificado em humanos.
Eliminação
A depuração (clearance) da metformina¹⁴ é > 400 mL/min, indicando que a metformina¹⁴ é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida aparente de eliminação terminal é de aproximadamente 6,5 horas.
Quando a função renal³⁴ está comprometida, a depuração renal³⁴ é diminuída em proporção àquela da creatinina³⁵ e assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, conduzindo ao aumento dos níveis de metformina¹⁴ no plasma³⁶.

Dados de segurança pré-clínicos

Nateglinida
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia³⁷ de segurança, toxicidade³⁸ de doses repetidas, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade³⁸ na reprodução³⁹.

Metformina¹⁴
A toxicidade³⁸ de metformina¹⁴ é relativamente baixa. Não há indicações para afecção⁴⁰ da fertilidade em ratos machos ou fêmeas que receberam diariamente duas vezes a dose diária recomendada para humanos. Nenhum desvio foi encontrado nos estudos teratogênicos⁴¹ em ratos. Os estudos não indicaram que a metformina¹⁴ seja potencialmente mutagênica ou carcinogênica.