FARMACOLOGIA CLÍNICA MONOPLUS

Atualizado em 28/05/2016


Mecanismo de Ação

O fosinopril, uma pró-droga estérica, é hidrolizado por estearases para a sua forma farmacologicamente ativa, o fosinoprilato, um inibidor competitivo específico da enzima1 conversora de angiotensina (ECA). O fosinopril contém um grupo fosfinato, capaz de se ligar especificamente ao sítio ativo da ECA, impedindo a conversão da angiotensina I para a substância vasoconstritora, a angiotensina II. A redução dos níveis de angiotensina II leva a uma diminuição da atividade vasopressora e da secreção de aldosterona. A diminuição da secreção de aldosterona pode resultar em pequeno acréscimo do potássio sérico (média = 0,1mEq/L) juntamente com perda de sódio e fluidos.

A ECA é idêntica à bradicinase. A inibição da ECA também interfere na degradação da bradicinina2, um peptídeo vasoconstritor potente, o que pode contribuir no efeito terapêutico; o fosinopril tem efeito anti-hipertensivo em pacientes hipertensos com renina baixa. Isto pode explicar a falta de correlação consistente entre os níveis de renina e a resposta ao fosinopril.

O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos3 tiazídicos, como a hidroclorotiazida, é desconhecido. As tiazidas afetam o mecanismo tubular renal4 de reabsorção de eletrólitos5, aumentando a excreção de sódio e cloreto em proporções aproximadamente equivalentes. A natriurese6 causa perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta a atividade da renina no plasma7 e a secreção de aldosterona, e diminui o potássio sérico. A administração concomitante de fosinopril atenua a perda de potássio associada com a hidroclorotiazida.

Farmacocinética e Metabolismo8

A administração concomitante de fosinopril e hidroclorotiazida tem pouco ou nenhum efeito sobre a farmacocinética de ambos.

Após a administração oral de MONOPLUS, a extensão da absorção é de 30% - 40% para o fosinopril e de 50%-80% para a hidroclorotiazida. A absorção do fosinopril não é substancialmente afetada pela presença de alimentos no trato gastrintestinal, entretanto a taxa de absorção pode ser retardada. A absorção da hidroclorotiazida é aumentada por agentes que diminuem a motilidade gastrintestinal.

O fosinopril é hidrolisado por estearases, principalmente no fígado9, para a forma farmacologicamente ativa, o fosinoprilato. A conversão de fosinopril em fosinoprilato pode ser retardada em pacientes com disfunção hepática10; entretanto, a extensão desta conversão não se altera. O tempo para atingir os picos de concentração plasmática de fosinoprilato é de aproximadamente 3 horas, independentemente da dose de fosinopril administrada. Após a administração de doses orais única e múltipla, os parâmetros farmacocinéticos (por exemplo: Cmax, AUC11) são diretamente proporcionais à dose de fosinopril administrada.

O pico da concentração plasmática de hidroclorotiazida é alcançado em 1 a 2,5 horas após a administração oral.

O fosinoprilato está altamente ligado às proteínas12 plasmáticas (> 95%), porém possui ligação desprezível com os componentes celulares sangüíneos.

O fosinoprilato tem volume de distribuição relativamente pequeno. Estudos em animais indicam que o fosinopril e fosinoprilato não atravessam a barreira hematoencefálica, porém o fosinoprilato atravessa a placenta de animais prenhes. Na espécie humana, a hidroclorotiazida atravessa a placenta livremente, e os níveis de concentração são similares àqueles encontrados na circulação13 materna.

Após dose oral de fosinopril radiomarcado, 75% da radioatividade no plasma7 estava presente na forma de fosinoprilato ativo, 20%-30% como conjugado glucuronida de fosinoprilato, e 1%- 5% como p-hidróxi metabólito14 do fosinoprilato. O metabólito14 p-hidróxi é tão potente inibidor da ECA como o fosinoprilato, o conjugado glucuronida é isento de atividade inibidora da ECA.

A hidroclorotiazida não é metabolizada e é rapidamente eliminada pelos rins15. Seu volume de distribuição aparente é de 3,6-7,8 L/kg e sua ligação às proteínas12 plasmáticas é de 68%. A hidroclorotiazida acumula-se nas hemácias16 (ou seja, 1,6-1,8 vez a concentração plasmática). A meia-vida plasmática está na faixa de 5 a 15 horas.

Após administração intravenosa, o fosinoprilato é eliminado pelo fígado9 e pelos rins15 em proporções aproximadamente iguais. Em indivíduos sadios, a média do clearance corpóreo do fosinoprilato intravenoso foi de 26- 39 mL/min. Em pacientes hipertensos com funções hepática10 e renal4 normais que tenham recebido doses múltiplas de fosinopril, a meia vida efetiva do fosinoprilato acumulado é de 11,5 horas.

O fosinopril não é bem dialisado. O clearance de fosinoprilato por hemodiálise17 e diálise peritoneal18 tem média de 2% e 7% do clearance de uréia19, respectivamente.

Em pacientes com insuficiência renal20 (clearance de creatinina21 < 80 mL/min/1,73m2), o clearance corpóreo total de fosinoprilato é de aproximadamente metade daquele encontrado em pacientes com função renal4 normal, enquanto que a absorção, a biodisponibilidade e a ligação às proteínas12 não são apreciavelmente alteradas. O clearance de fosinoprilato não difere apreciavelmente do grau de insuficiência renal20; a eliminação renal4 diminuída é compensada pela eliminação hepatobiliar22 aumentada. Um aumento modesto dos níveis plasmáticos da AUC11 (menor que duas vezes em relação a pacientes normais) foi observado em pacientes com vários graus de insuficiência renal20, incluindo insuficiência renal20 terminal (clearance de creatinina21 < 10 mL/min/1,73m2). Em pacientes com insuficiência renal20 grave (clearance de creatinina21 < 20 mL/min/1,73m2), a meia vida de eliminação da hidroclorotiazida relatada foi aumentada para 21 horas.

Em pacientes com insuficiência hepática23 (cirrose24 alcoólica ou biliar), a extensão da hidrólise de fosinopril não foi apreciavelmente reduzida, embora a taxa de hidrólise possa ser retardada; o clearance corpóreo total aparente de fosinoprilato é de aproximadamente metade daquele encontrado em pacientes com função hepática10 normal.

Em indivíduos idosos (homens entre 65 a 74 anos), com funções renal4 e hepática10 clinicamente normais, nenhuma diferença significativa foi observada nos parâmetros farmacocinéticos para o fosinoprilato em comparação com os pacientes mais jovens (20 a 35 anos). A área sob a curva do tempo de concentração plasmática (AUC11) para a hidroclorotiazida foi elevada no grupo de idosos após múltipla dose, conforme os dados previamente publicados.

Farmacodinâmica

Em estudos clínicos, a redução da pressão arterial25 com a associação de fosinopril e hidroclorotiazida foi aproximadamente aditiva. O pico de redução da pressão arterial25 foi alcançado entre 2 e 6 horas após a administração, e o efeito anti-hipertensivo teve duração de 24 horas. Hipotensão26 postural sintomática27 não foi freqüente, porém pode ocorrer em pacientes que são sal e/ou volume depletados. Doses diárias únicas de fosinopril/hidroclorotiazida diminuíram a pressão arterial25, sentado, 24 horas após dose na faixa de 9-18 mmHg/ 5-7mmHg (sistólica/diastólica) maior do que aquelas relatadas com o placebo28 na concentração de 10mg/12,5mg e 12-17mmHg /8-10mmHg (sistólica/diastólica) maior do que aquelas relatadas com o placebo28 de 20mg/ 12,5mg. Estes efeitos de vale foram de 60%-90% do pico de resposta correspondente. A eficácia de MONOPLUS não é influenciada por idade, sexo ou raça. A retirada repentina de fosinopril/hidroclorotiazida não resultou em hipertensão29 rebote.

Com a hidroclorotiazida, o início da diurese30 ocorreu em 2 horas, o pico do efeito, após cerca de 4 horas, e a duração da ação foi de aproximadamente 6-12 horas.

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Complementos

1 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
2 Bradicinina: É um polipeptídio plasmático que tem função vasodilatadora e que se forma em resposta à presença de toxinas ou ferimentos no organismo.
3 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
4 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
5 Eletrólitos: Em eletricidade, é um condutor elétrico de natureza líquida ou sólida, no qual cargas são transportadas por meio de íons. Em química, é uma substância que dissolvida em água se torna condutora de corrente elétrica.
6 Natriurese: É o aumento da excreção urinária de sódio; natriuria, natriúria.

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7 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
8 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.

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9 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
10 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
11 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
12 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
13 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
14 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.

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15 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.

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16 Hemácias: Também chamadas de glóbulos vermelhos, eritrócitos ou células vermelhas. São produzidas no interior dos ossos a partir de células da medula óssea vermelha e estão presentes no sangue em número de cerca de 4,5 a 6,5 milhões por milímetro cúbico, em condições normais.
17 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
18 Diálise peritoneal: Ao invés de utilizar um filtro artificial para “limpar“ o sangue, é utilizado o peritônio, que é uma membrana localizada dentro do abdômen e que reveste os órgãos internos. Através da colocação de um catéter flexível no abdômen, é feita a infusão de um líquido semelhante a um soro na cavidade abdominal. Este líquido, que chamamos de banho de diálise, vai entrar em contato com o peritônio, e por ele será feita a retirada das substâncias tóxicas do sangue. Após um período de permanência do banho de diálise na cavidade abdominal, este fica saturado de substâncias tóxicas e é então retirado, sendo feita em seguida a infusão de novo banho de diálise. Esse processo é realizado de uma forma contínua e é conhecido por CAPD, sigla em inglês que significa diálise peritoneal ambulatorial contínua. A diálise peritoneal é uma forma segura de tratamento realizada atualmente por mais de 100.000 pacientes no mundo todo.
19 Ureia: 1. Resíduo tóxico produzido pelo organismo, resulta da quebra de proteínas pelo fígado. É normalmente removida do organismo pelos rins e excretada na urina. 2. Substância azotada. Composto orgânico cristalino, incolor, de fórmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O), com um ponto de fusão de 132,7 °C.
20 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
21 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
22 Hepatobiliar: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
23 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
24 Cirrose: Substituição do tecido normal de um órgão (freqüentemente do fígado) por um tecido cicatricial fibroso. Deve-se a uma agressão persistente, infecciosa, tóxica ou metabólica, que produz perda progressiva das células funcionalmente ativas. Leva progressivamente à perda funcional do órgão.
25 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
26 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
27 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
28 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
29 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
30 Diurese: Diurese é excreção de urina, fenômeno que se dá nos rins. É impróprio usar esse termo na acepção de urina, micção, freqüência miccional ou volume urinário. Um paciente com retenção urinária aguda pode, inicialmente, ter diurese normal.

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