FARMACOLOGIA CLÍNICA MONOPLUS
Mecanismo de Ação
O fosinopril, uma pró-droga estérica, é hidrolizado por estearases para a sua forma farmacologicamente ativa, o fosinoprilato, um inibidor competitivo específico da enzima1 conversora de angiotensina (ECA). O fosinopril contém um grupo fosfinato, capaz de se ligar especificamente ao sítio ativo da ECA, impedindo a conversão da angiotensina I para a substância vasoconstritora, a angiotensina II. A redução dos níveis de angiotensina II leva a uma diminuição da atividade vasopressora e da secreção de aldosterona. A diminuição da secreção de aldosterona pode resultar em pequeno acréscimo do potássio sérico (média = 0,1mEq/L) juntamente com perda de sódio e fluidos.
A ECA é idêntica à bradicinase. A inibição da ECA também interfere na degradação da bradicinina2, um peptídeo vasoconstritor potente, o que pode contribuir no efeito terapêutico; o fosinopril tem efeito anti-hipertensivo em pacientes hipertensos com renina baixa. Isto pode explicar a falta de correlação consistente entre os níveis de renina e a resposta ao fosinopril.
O mecanismo do efeito anti-hipertensivo dos diuréticos3 tiazídicos, como a hidroclorotiazida, é desconhecido. As tiazidas afetam o mecanismo tubular renal4 de reabsorção de eletrólitos5, aumentando a excreção de sódio e cloreto em proporções aproximadamente equivalentes. A natriurese6 causa perda secundária de potássio e bicarbonato. A hidroclorotiazida aumenta a atividade da renina no plasma7 e a secreção de aldosterona, e diminui o potássio sérico. A administração concomitante de fosinopril atenua a perda de potássio associada com a hidroclorotiazida.
Farmacocinética e Metabolismo8
A administração concomitante de fosinopril e hidroclorotiazida tem pouco ou nenhum efeito sobre a farmacocinética de ambos.
Após a administração oral de MONOPLUS, a extensão da absorção é de 30% - 40% para o fosinopril e de 50%-80% para a hidroclorotiazida. A absorção do fosinopril não é substancialmente afetada pela presença de alimentos no trato gastrintestinal, entretanto a taxa de absorção pode ser retardada. A absorção da hidroclorotiazida é aumentada por agentes que diminuem a motilidade gastrintestinal.
O fosinopril é hidrolisado por estearases, principalmente no fígado9, para a forma farmacologicamente ativa, o fosinoprilato. A conversão de fosinopril em fosinoprilato pode ser retardada em pacientes com disfunção hepática10; entretanto, a extensão desta conversão não se altera. O tempo para atingir os picos de concentração plasmática de fosinoprilato é de aproximadamente 3 horas, independentemente da dose de fosinopril administrada. Após a administração de doses orais única e múltipla, os parâmetros farmacocinéticos (por exemplo: Cmax, AUC) são diretamente proporcionais à dose de fosinopril administrada.
O pico da concentração plasmática de hidroclorotiazida é alcançado em 1 a 2,5 horas após a administração oral.
O fosinoprilato está altamente ligado às proteínas11 plasmáticas (> 95%), porém possui ligação desprezível com os componentes celulares sangüíneos.
O fosinoprilato tem volume de distribuição relativamente pequeno. Estudos em animais indicam que o fosinopril e fosinoprilato não atravessam a barreira hematoencefálica, porém o fosinoprilato atravessa a placenta de animais prenhes. Na espécie humana, a hidroclorotiazida atravessa a placenta livremente, e os níveis de concentração são similares àqueles encontrados na circulação12 materna.
Após dose oral de fosinopril radiomarcado, 75% da radioatividade no plasma7 estava presente na forma de fosinoprilato ativo, 20%-30% como conjugado glucuronida de fosinoprilato, e 1%- 5% como p-hidróxi metabólito13 do fosinoprilato. O metabólito13 p-hidróxi é tão potente inibidor da ECA como o fosinoprilato, o conjugado glucuronida é isento de atividade inibidora da ECA.
A hidroclorotiazida não é metabolizada e é rapidamente eliminada pelos rins14. Seu volume de distribuição aparente é de 3,6-7,8 L/kg e sua ligação às proteínas11 plasmáticas é de 68%. A hidroclorotiazida acumula-se nas hemácias15 (ou seja, 1,6-1,8 vez a concentração plasmática). A meia-vida plasmática está na faixa de 5 a 15 horas.
Após administração intravenosa, o fosinoprilato é eliminado pelo fígado9 e pelos rins14 em proporções aproximadamente iguais. Em indivíduos sadios, a média do clearance corpóreo do fosinoprilato intravenoso foi de 26- 39 mL/min. Em pacientes hipertensos com funções hepática10 e renal4 normais que tenham recebido doses múltiplas de fosinopril, a meia vida efetiva do fosinoprilato acumulado é de 11,5 horas.
O fosinopril não é bem dialisado. O clearance de fosinoprilato por hemodiálise16 e diálise peritoneal17 tem média de 2% e 7% do clearance de uréia18, respectivamente.
Em pacientes com insuficiência renal19 (clearance de creatinina20 < 80 mL/min/1,73m2), o clearance corpóreo total de fosinoprilato é de aproximadamente metade daquele encontrado em pacientes com função renal4 normal, enquanto que a absorção, a biodisponibilidade e a ligação às proteínas11 não são apreciavelmente alteradas. O clearance de fosinoprilato não difere apreciavelmente do grau de insuficiência renal19; a eliminação renal4 diminuída é compensada pela eliminação hepatobiliar21 aumentada. Um aumento modesto dos níveis plasmáticos da AUC (menor que duas vezes em relação a pacientes normais) foi observado em pacientes com vários graus de insuficiência renal19, incluindo insuficiência renal19 terminal (clearance de creatinina20 < 10 mL/min/1,73m2). Em pacientes com insuficiência renal19 grave (clearance de creatinina20 < 20 mL/min/1,73m2), a meia vida de eliminação da hidroclorotiazida relatada foi aumentada para 21 horas.
Em pacientes com insuficiência hepática22 (cirrose23 alcoólica ou biliar), a extensão da hidrólise de fosinopril não foi apreciavelmente reduzida, embora a taxa de hidrólise possa ser retardada; o clearance corpóreo total aparente de fosinoprilato é de aproximadamente metade daquele encontrado em pacientes com função hepática10 normal.
Em indivíduos idosos (homens entre 65 a 74 anos), com funções renal4 e hepática10 clinicamente normais, nenhuma diferença significativa foi observada nos parâmetros farmacocinéticos para o fosinoprilato em comparação com os pacientes mais jovens (20 a 35 anos). A área sob a curva do tempo de concentração plasmática (AUC) para a hidroclorotiazida foi elevada no grupo de idosos após múltipla dose, conforme os dados previamente publicados.
Farmacodinâmica
Em estudos clínicos, a redução da pressão arterial24 com a associação de fosinopril e hidroclorotiazida foi aproximadamente aditiva. O pico de redução da pressão arterial24 foi alcançado entre 2 e 6 horas após a administração, e o efeito anti-hipertensivo teve duração de 24 horas. Hipotensão25 postural sintomática26 não foi freqüente, porém pode ocorrer em pacientes que são sal e/ou volume depletados. Doses diárias únicas de fosinopril/hidroclorotiazida diminuíram a pressão arterial24, sentado, 24 horas após dose na faixa de 9-18 mmHg/ 5-7mmHg (sistólica/diastólica) maior do que aquelas relatadas com o placebo27 na concentração de 10mg/12,5mg e 12-17mmHg /8-10mmHg (sistólica/diastólica) maior do que aquelas relatadas com o placebo27 de 20mg/ 12,5mg. Estes efeitos de vale foram de 60%-90% do pico de resposta correspondente. A eficácia de MONOPLUS não é influenciada por idade, sexo ou raça. A retirada repentina de fosinopril/hidroclorotiazida não resultou em hipertensão28 rebote.
Com a hidroclorotiazida, o início da diurese29 ocorreu em 2 horas, o pico do efeito, após cerca de 4 horas, e a duração da ação foi de aproximadamente 6-12 horas.
