FARMACODINÂMICA SANDIMMUN NEORAL

Atualizado em 28/05/2016

A ciclosporina é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É umimunossupressor eficaz que prolonga a sobrevida1 de transplantes alogênicos de pele2,
coração3, rins4, pâncreas5, medula óssea6, intestino delgado7 e pulmão8 em animais. Diversos
estudos sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimento das reações mediadas por
células9, incluindo-se imunidade10 a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea11 tardia,
encefalomielite alérgica experimental, artrite12 por adjuvante de Freund, reação enxertoversus-
hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos13 timodependentes. No nível
celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina 2 (fator de
crescimento de células9 T, TCGF). Ao que parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos
durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas,
desencadeada por antígenos14, pelas células9 T ativadas.
Todas as evidências sugerem que a ciclosporina atua especificamente e de maneira
reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos15, a ciclosporina não deprime
a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias16. Os pacientes
tratados com SANDIMMUN NEORAL são menos propensos a infecções17 do que aqueles
tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.
Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea6 e de órgãos
sólidos, usando-se SANDIMMUN NEORAL para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD.
Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com SANDIMMUN NEORAL em
diversas afecções18 consideradas ou reconhecidas como de origem auto-imune.
Farmacocinética
SANDIMMUN NEORAL é uma nova forma farmacêutica do ingrediente ativo
ciclosporina, baseada no princípio de microemulsão, que reduz a variabilidade dos
parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à
ciclosporina, com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão
concomitante de alimentos. A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a
qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a
concentração e a exposição à ciclosporina é muito maior quando a droga é administrada
como SANDIMMUN NEORAL do que como SANDIMMUN (ciclosporina na forma
farmacêutica convencional). A formação da microemulsão ocorre na presença de água,
tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.
Quando se administra SANDIMMUN NEORAL, proporciona-se melhoria da linearidade
da dose na exposição à ciclosporina (AUCb), perfil de absorção mais consistente e menos
influência da ingestão simultânea de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com
SANDIMMUN. Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente
mais baixa na farmacocinética da ciclosporina e correlação mais forte entre a concentração
mínima e a exposição total (AUCb). Como conseqüência dessas vantagens adicionais, o
horário de administração de SANDIMMUN NEORAL não precisa mais levar em
consideração o horário das refeições. Além disso, SANDIMMUN NEORAL produz uma
exposição mais uniforme à ciclosporina durante todo o dia e de um dia para outro, no
esquema de manutenção.
SANDIMMUN NEORAL cápsulas de gelatina mole e SANDIMMUN NEORAL solução
são bioequivalentes. Os dados disponíveis indicam que após uma transferência 1:1 de
SANDIMMUN para SANDIMMUN NEORAL, as concentrações mínimas no sangue19 total
são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo
desejado. Em comparação com SANDIMMUN (com um pico de concentração plasmática
entre 1 a 6 horas), SANDIMMUN NEORAL é absorvido mais rapidamente (produzindo
um tmáx médio 1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e apresenta, em média,
biodisponibilidade 29% superior.
A ciclosporina se distribui amplamente fora do volume sangüíneo. No sangue19, 33% a 47%
estão presentes no plasma20, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos21 e 41% a
58% nos eritrócitos22. No plasma20, aproximadamente 90% estão ligados a proteínas23,
principalmente lipoproteínas.
A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos24,
não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e
somente 6% da dose oral são excretados na urina25; somente 0,1% é excretado na urina25, na
forma original.
Existe alta variabilidade de dados registrados sobre a vida média terminal da ciclosporina,
conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A vida média terminal oscilou
entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática26
grave.
Dados de segurança pré-clínicos
A ciclosporina não apresentou evidências mutagênicas e teratogênicas em testes adequados.
Somente doses tóxicas acumuladas apresentaram efeitos adversos nos estudos de
reprodução27 em ratos. Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em
coelhos de 100 mg/kg), a ciclosporina se mostrou embriotóxica e fetotóxica, indicado por
um aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade28 e reduzido aumento de peso juntamente
com retardo no crescimento. Nos intervalos de doses bem toleradas (doses orais diárias até
17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos), a ciclosporina não apresentou efeitos letais
embriológicos nem efeitos teratogênicos29.
Estudos carcinogênicos foram feitos em fêmeas e machos de ratos e camundongos. No
estudo de 78 semanas,em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg ao dia, a evidência
significativa foi a presença de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência30 de carcinomas
hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu o valor do grupo controle.
No estudo de 24 meses em ratos, com doses diárias de 0,5 , 2 e 8 mg/kg, a incidência30 de
adenomas de ilhotas pancreáticas31, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo
controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas31 não
apresentaram relação com a dose.
Em estudos com fêmeas e machos, não se observaram efeitos adversos na fertilidade.
A ciclosporina não se apresentou mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-
hgprt, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações
cromossômicas na medula óssea6 de hamsters chineses, dominância letal em camundongos,
e na reparação de DNA em esperma32 de camundongos tratados. Um estudo que analisou a
troca de cromátides-irmãs (SCE - sister cromatide exchange) induzidas pela ciclosporina,
usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE)
com concentrações altas.
Um aumento da incidência30 de neoplasia33 é umas das complicações da imunossupressão34 em
receptores de orgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas35 são os
linfomas não-Hodgkin e o carcinoma36 de pele2. O risco de neoplasia33 durante o tratamento
com ciclosporina é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos
pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras. Também foi demonstrado que a
redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das
lesões37.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
2 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
3 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
4 Rins: Órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
5 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
6 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
7 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
8 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
9 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
10 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
11 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
12 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
13 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
14 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
15 Citostáticos: Diz-se de substâncias que inibem o crescimento ou a reprodução das células.
16 Células fagocitárias: As células fagocitárias são células de defesa orgânica que atuam como células apresentadoras de antígenos. Quando combatem e destroem agentes infecciosos, colocam os antígenos desses agentes em contato com as células reconhecedoras, os linfócitos T. Quando os linfócitos T são estimulados pelos antígenos, passam a secretar linfocinas, substâncias que iniciam a etapa específica da resposta imune.
17 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
18 Afecções: Quaisquer alterações patológicas do corpo. Em psicologia, estado de morbidez, de anormalidade psíquica.
19 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
20 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
21 Granulócitos: Leucócitos que apresentam muitos grânulos no citoplasma. São divididos em três grupos, conforme as características (neutrofílicas, eosinofílicas e basofílicas) de coloração destes grânulos. São granulócitos maduros os NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS e BASÓFILOS.
22 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
23 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
24 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
25 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
26 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
27 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
28 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
29 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
30 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
31 Ilhotas Pancreáticas: Estruturas microscópicas irregulares constituídas por cordões de células endócrinas espalhadas pelo PÂNCREAS entre os ácinos exócrinos. Cada ilhota é circundada por fibras de tecido conjuntivo e penetrada por uma rede de capilares. Há quatro tipos principais de células. As células beta, mais abundantes (50-80 por cento) secretam INSULINA. As células alfa (5-20 por cento) secretam GLUCAGON. As células PP (10-35 por cento) secretam o POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO. As células delta (aproximadamente 5 por cento) secretam SOMATOSTATINA.
32 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
33 Neoplasia: Termo que denomina um conjunto de doenças caracterizadas pelo crescimento anormal e em certas situações pela invasão de órgãos à distância (metástases). As neoplasias mais frequentes são as de mama, cólon, pele e pulmões.
34 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
35 Neoplasmas: Tumor ou massa anormal de tecido decorrente do crescimento anormal ou divisão de células incontrolada e progressiva.
36 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
37 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.

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