FARMACODINÂMICA SANDIMMUN NEORAL
A ciclosporina é um polipeptídio cíclico que contém 11 aminoácidos. É umimunossupressor eficaz que prolonga a sobrevida1 de transplantes alogênicos de pele2,
coração3, rins4, pâncreas5, medula óssea6, intestino delgado7 e pulmão8 em animais. Diversos
estudos sugerem que a ciclosporina inibe o desenvolvimento das reações mediadas por
células9, incluindo-se imunidade10 a aloenxertos, hipersensibilidade cutânea11 tardia,
encefalomielite alérgica experimental, artrite12 por adjuvante de Freund, reação enxertoversus-
hospedeiro (GVHD) e também produção de anticorpos13 timodependentes. No nível
celular, inibe a produção e a liberação de linfocinas, inclusive a interleucina 2 (fator de
crescimento de células9 T, TCGF). Ao que parece, a ciclosporina bloqueia os linfócitos
durante a fase G0 ou fase G1 do ciclo celular e inibe a liberação de linfocinas,
desencadeada por antígenos14, pelas células9 T ativadas.
Todas as evidências sugerem que a ciclosporina atua especificamente e de maneira
reversível nos linfócitos. Ao contrário dos agentes citostáticos15, a ciclosporina não deprime
a hematopoiese e não tem efeito algum sobre a função das células fagocitárias16. Os pacientes
tratados com SANDIMMUN NEORAL são menos propensos a infecções17 do que aqueles
tratados com outro tipo de terapia imunossupressora.
Realizaram-se com sucesso, no ser humano, transplantes de medula óssea6 e de órgãos
sólidos, usando-se SANDIMMUN NEORAL para prevenir e tratar a rejeição e a GVHD.
Foram também constatados efeitos benéficos da terapia com SANDIMMUN NEORAL em
diversas afecções18 consideradas ou reconhecidas como de origem auto-imune.
Farmacocinética
SANDIMMUN NEORAL é uma nova forma farmacêutica do ingrediente ativo
ciclosporina, baseada no princípio de microemulsão, que reduz a variabilidade dos
parâmetros farmacocinéticos e proporciona linearidade entre a dose e a exposição à
ciclosporina, com um perfil de absorção mais consistente e menor influência da ingestão
concomitante de alimentos. A formulação é um pré-concentrado para microemulsão com a
qual se observou, em estudos farmacocinéticos e clínicos, que a correlação entre a
concentração e a exposição à ciclosporina é muito maior quando a droga é administrada
como SANDIMMUN NEORAL do que como SANDIMMUN (ciclosporina na forma
farmacêutica convencional). A formação da microemulsão ocorre na presença de água,
tanto na forma de bebida como na de fluido gástrico.
Quando se administra SANDIMMUN NEORAL, proporciona-se melhoria da linearidade
da dose na exposição à ciclosporina (AUCb), perfil de absorção mais consistente e menos
influência da ingestão simultânea de alimentos e do ritmo diurno, em comparação com
SANDIMMUN. Essas propriedades combinadas produziram variabilidade intrapaciente
mais baixa na farmacocinética da ciclosporina e correlação mais forte entre a concentração
mínima e a exposição total (AUCb). Como conseqüência dessas vantagens adicionais, o
horário de administração de SANDIMMUN NEORAL não precisa mais levar em
consideração o horário das refeições. Além disso, SANDIMMUN NEORAL produz uma
exposição mais uniforme à ciclosporina durante todo o dia e de um dia para outro, no
esquema de manutenção.
SANDIMMUN NEORAL cápsulas de gelatina mole e SANDIMMUN NEORAL solução
são bioequivalentes. Os dados disponíveis indicam que após uma transferência 1:1 de
SANDIMMUN para SANDIMMUN NEORAL, as concentrações mínimas no sangue19 total
são comparáveis, permanecendo, portanto, na margem do nível terapêutico mínimo
desejado. Em comparação com SANDIMMUN (com um pico de concentração plasmática
entre 1 a 6 horas), SANDIMMUN NEORAL é absorvido mais rapidamente (produzindo
um tmáx médio 1 hora antes e uma Cmáx média 59% mais elevada) e apresenta, em média,
biodisponibilidade 29% superior.
A ciclosporina se distribui amplamente fora do volume sangüíneo. No sangue19, 33% a 47%
estão presentes no plasma20, 4% a 9% nos linfócitos, 5% a 12% nos granulócitos21 e 41% a
58% nos eritrócitos22. No plasma20, aproximadamente 90% estão ligados a proteínas23,
principalmente lipoproteínas.
A ciclosporina é extensivamente biotransformada em aproximadamente 15 metabólitos24,
não havendo uma via metabólica principal única. A eliminação é principalmente biliar e
somente 6% da dose oral são excretados na urina25; somente 0,1% é excretado na urina25, na
forma original.
Existe alta variabilidade de dados registrados sobre a vida média terminal da ciclosporina,
conforme o método de ensaio aplicado e a população-alvo. A vida média terminal oscilou
entre 6,3 horas em voluntários sadios e 20,4 horas em pacientes com doença hepática26
grave.
Dados de segurança pré-clínicos
A ciclosporina não apresentou evidências mutagênicas e teratogênicas em testes adequados.
Somente doses tóxicas acumuladas apresentaram efeitos adversos nos estudos de
reprodução27 em ratos. Em doses tóxicas (doses orais diárias em ratos de 30 mg/kg e em
coelhos de 100 mg/kg), a ciclosporina se mostrou embriotóxica e fetotóxica, indicado por
um aumento pré-natal e pós-natal de mortalidade28 e reduzido aumento de peso juntamente
com retardo no crescimento. Nos intervalos de doses bem toleradas (doses orais diárias até
17 mg/kg em ratos e até 30 mg/kg em coelhos), a ciclosporina não apresentou efeitos letais
embriológicos nem efeitos teratogênicos29.
Estudos carcinogênicos foram feitos em fêmeas e machos de ratos e camundongos. No
estudo de 78 semanas,em camundongos, com doses de 1, 4 e 16 mg/kg ao dia, a evidência
significativa foi a presença de linfomas linfocíticos em fêmeas e a incidência30 de carcinomas
hepatocelulares em machos, com a dose intermediária, excedeu o valor do grupo controle.
No estudo de 24 meses em ratos, com doses diárias de 0,5 , 2 e 8 mg/kg, a incidência30 de
adenomas de ilhotas pancreáticas31, com dose baixa, excedeu significativamente a do grupo
controle. Os carcinomas hepatocelulares e adenomas das ilhotas pancreáticas31 não
apresentaram relação com a dose.
Em estudos com fêmeas e machos, não se observaram efeitos adversos na fertilidade.
A ciclosporina não se apresentou mutagênica/genotóxica no teste de Ames, no teste V79-
hgprt, nos testes de micronúcleos em camundongos e hamsters chineses, aberrações
cromossômicas na medula óssea6 de hamsters chineses, dominância letal em camundongos,
e na reparação de DNA em esperma32 de camundongos tratados. Um estudo que analisou a
troca de cromátides-irmãs (SCE - sister cromatide exchange) induzidas pela ciclosporina,
usando-se linfócitos humanos in vitro, indicou efeitos positivos (isto é indução de SCE)
com concentrações altas.
Um aumento da incidência30 de neoplasia33 é umas das complicações da imunossupressão34 em
receptores de orgãos transplantados. As formas mais comuns de neoplasmas35 são os
linfomas não-Hodgkin e o carcinoma36 de pele2. O risco de neoplasia33 durante o tratamento
com ciclosporina é mais alto do que o normal na população saudável, mas similar à dos
pacientes que recebem outras terapias imunossupressoras. Também foi demonstrado que a
redução ou descontinuação da terapia imunossupressora pode ocasionar a regressão das
lesões37.