SUPERDOSAGEM SANDIMMUN NEORAL

A DL50 oral de ciclosporina é de 2329 mg/kg em camundongos, 1480 mg/kg em ratos e >
1000 mg/kg em coelhos. A DL50 i.v. é de 148 mg/kg em camundongos, 104 mg/kg em ratos
e 46 mg/kg em coelhos.
Não há experiência sobre a superdosagem aguda de SANDIMMUN NEORAL. Pode
ocorrer disfunção renal¹, que deve desaparecer com a retirada do medicamento. Se
indicadas, devem ser adotadas medidas gerais de suporte. A eliminação só pode ser
conseguida por meio de medidas não específicas, inclusive lavagem gástrica², pois a
ciclosporina não é dialisável em quantidade significativa e não é bem eliminada por
hemoperfusão com carvão.
2. Doenças auto-imunes
Nota - As doses diárias de SANDIMMUN NEORAL devem sempre ser dadas em duas
tomadas divididas.
2.1. Uveíte³ endógena
Uveíte³ intermediária ou posterior ativa que ameace a visão⁴, de etiologia⁵ não infecciosa,
quando a terapia convencional⁶ não der resultado ou causar efeitos colaterais⁷
inaceitáveis.
Uveíte³ de Behçet com crises inflamatórias repetidas envolvendo a retina⁸.
Sobre "Administração", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Reações
adversas" e "Superdosagem" consulte as seções correspondentes em "Transplantes".
Posologia
Para induzir a remissão recomenda-se a dose inicial de 5 mg/kg/dia administrada por via
oral, em duas tomadas divididas, até que se obtenha remissão da inflamação⁹ e melhora da
acuidade visual¹⁰. Pode-se aumentar a dose para 7 mg/kg/dia nos casos refratários¹¹, por um
período de tempo limitado.
Para alcançar remissão inicial ou neutralizar crises inflamatórias oculares pode-se
acrescentar tratamento com corticosteróide sistêmico¹², com doses diárias de 0,2 mg/kg a 0,6
mg/kg de prednisona ou equivalente, caso SANDIMMUN NEORAL apenas não controle
suficientemente a situação.
No tratamento de manutenção, deve-se reduzir a dose lentamente, até o nível eficaz mais
baixo que, durante a fase de remissão, não deve exceder a 5 mg/kg/dia.
Advertência
Como SANDIMMUN NEORAL pode prejudicar a função renal¹, somente pacientes com
função renal¹ normal devem ser tratados. É necessário avaliar freqüentemente a função renal¹
e reduzir a dose de SANDIMMUN NEORAL em 25% a 50%, quando a creatinina¹³ sérica
aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial, em mais de uma medição. Essas
recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro dos
limites normais de laboratório.
2.2. Síndrome nefrótica¹⁴
Síndrome nefrótica¹⁴ esteróide-dependente e esteróide-resistente, em adultos e crianças, pode
ser causada por doenças glomerulares, como nefropatia¹⁵ de lesões¹⁶ mínimas,
glomeruloesclerose segmentar e focal ou glomerulonefrite¹⁷ membranosa.
SANDIMMUN NEORAL pode ser utilizado para induzir remissões e para mantê-las.
Também pode ser usado para manter remissão induzida pelo esteróide, permitindo a
retirada dos esteróides.
Sobre "Administração", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Reações
adversas" e "Superdosagem" consulte as seções correspondentes em "Transplantes".
Posologia
Para induzir remissão, a dose diária recomendada, administrada em 2 doses orais divididas,
é de 5 mg/kg para adultos e de 6 mg/kg para crianças se, com exceção da proteinúria¹⁸, a
função renal¹ for normal. Em pacientes com função renal¹ prejudicada, a dose inicial não
deve exceder 2,5 mg/kg ao dia.
A combinação de SANDIMMUN NEORAL com baixas doses de corticosteróides orais é
recomendada se o efeito somente de SANDIMMUN NEORAL não for satisfatório,
especialmente em pacientes resistentes aos esteróides.
Na ausência de eficácia após 3 meses de terapia, o tratamento com SANDIMMUN
NEORAL deve ser abandonado.
As doses devem ser ajustadas individualmente, de acordo com a eficácia (proteinúria¹⁸) e a
segurança (principalmente a creatinina¹³ sérica), mas não devem exceder 5 mg/kg/dia em
adultos e 6 mg/kg/dia em crianças.
Para tratamento de manutenção, a dose deve ser reduzida devagar, até a menor dose eficaz.
Advertência
Como SANDIMMUN NEORAL pode alterar a função renal¹, é necessário avaliar
freqüentemente a função renal¹ e reduzir a dose em 25% a 50% quando a creatinina¹³ sérica
aumentar mais de 30% em relação ao valor inicial. Pacientes com função renal¹ inicial
anormal devem ser inicialmente tratados com 2,5 mg/kg/dia e devem ser controlados
cuidadosamente.
Em alguns pacientes, pode ser difícil detectar a disfunção renal¹ induzida por
SANDIMMUN NEORAL, em virtude das alterações da função renal¹ relacionadas com a
própria síndrome nefrótica¹⁴. Isso explica por que, em ocasiões raras, foram observadas
alterações renais estruturais associadas a SANDIMMUN/SANDIMMUN NEORAL, sem
aumentos da creatinina¹³ sérica. Deve-se considerar a realização de biópsia¹⁹ renal¹ em
pacientes com nefropatia¹⁵ de lesões¹⁶ mínimas esteróide-dependente, se o tratamento com
SANDIMMUN NEORAL tiver sido mantido por mais de um ano.
Em pacientes com síndrome nefrótica¹⁴ tratados com imunossupressores (inclusive
SANDIMMUN NEORAL), tem sido relatada ocasionalmente a ocorrência de processos
malignos (inclusive linfomas de Hodgkin).
2.3. Artrite reumatóide²⁰
SANDIMMUN NEORAL é indicado para o tratamento da artrite reumatóide²⁰ ativa grave.
Sobre "Administração", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Reações
adversas" e "Superdosagem", consulte as seções correspondentes em "Transplantes".
Posologia
Durante as 6 primeiras semanas de tratamento, a dose recomendada é de 3 mg/kg/dia
administrados por via oral em duas tomadas divididas. Se o efeito for insuficiente, a dose
diária pode então ser aumentada gradativamente, conforme a tolerabilidade o permitir (veja
"Advertência"), mas não deve exceder a 5 mg/kg. Para atingir-se eficácia plena são
necessárias até 12 semanas de terapia com SANDIMMUN NEORAL.
Para tratamento de manutenção a dose deve ser ajustada individualmente de acordo com a
tolerabilidade.
SANDIMMUN NEORAL pode ser dado em combinação com corticosteróides em baixas
doses e/ou com antiinflamatórios não esteróides. SANDIMMUN NEORAL também pode
ser combinado com baixa dose semanal de metotrexato em pacientes que apresentem
resposta insuficiente ao metotrexato isoladamente, usando-se inicialmente 2,5 mg/kg de
SANDIMMUN NEORAL em duas doses diárias divididas, com a opção de aumentar-se a
dose, conforme a tolerabilidade o permitir.
Advertência
Pacientes com função renal¹ anormal, hipertensão²¹ não controlada, infecções²² não controladas
ou qualquer tipo de processo maligno não devem receber SANDIMMUN NEORAL.
Como SANDIMMUN NEORAL pode alterar a função renal¹, deve-se estabelecer um nível
inicial confiável de creatinina¹³ sérica, fazendo-se pelo menos duas determinações antes do
tratamento. A creatinina¹³ sérica deve ser monitorada a intervalos de 2 semanas durante os 3
primeiros meses de tratamento e, a partir daí, uma vez ao mês. Após 6 meses de terapia, é
necessário determinar-se a creatinina¹³ sérica a cada 4 a 8 semanas, dependendo da
estabilidade da doença, de sua co-medicação e doenças concomitantes. São necessários
testes mais freqüentes quando a dose de SANDIMMUN NEORAL for aumentada ou o
tratamento concomitante com antiinflamatórios não esteróides for iniciado ou sua posologia
for aumentada.
Se a creatinina¹³ sérica permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial, em
mais de uma determinação, a posologia de SANDIMMUN NEORAL deve ser reduzida. Se
a creatinina¹³ sérica aumentar mais de 50%, é obrigatória a redução da posologia em 50%.
Essas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente estejam dentro dos
limites normais de laboratório. Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos
níveis em um mês, o tratamento com SANDIMMUN NEORAL deve ser interrompido.
A interrupção do tratamento pode também se tornar necessária se a hipertensão²¹
desenvolvida durante o tratamento com SANDIMMUN NEORAL não puder ser controlada
por terapia anti-hipertensiva adequada.
Como ocorre com outros tratamentos imunossupressores prolongados, deve-se ter em
mente o aumento do risco de doenças linfoproliferativas. Deve-se ter cuidado especial
quando SANDIMMUN NEORAL for usado em combinação com metotrexato.
2.4. Psoríase²³
SANDIMMUN NEORAL é indicado em pacientes com psoríase²³ grave, nos quais a terapia
convencional é ineficaz ou inadequada.
Sobre "Administração", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Reações
adversas" e "Superdosagem" consulte as seções correspondentes em "Transplantes".
Posologia
Em virtude da variabilidade da psoríase²³, o tratamento deve ser individualizado. Para induzir
a remissão, a dose inicial recomendada é de 2,5 mg/kg/dia em duas doses orais divididas.
Se não houver melhora após um mês, a dose diária pode ser aumentada gradativamente,
mas não deve exceder a 5 mg/kg. O tratamento deve ser interrompido em pacientes que não
obtenham resposta suficiente das lesões¹⁶ psoriáticas no prazo de 6 semanas, na posologia de
5 mg/kg/dia ou quando a dose eficaz não for compatível com as normas de segurança
estabelecidas (veja "Advertência").
Doses iniciais de 5 mg/kg/dia são justificadas em pacientes cuja afecção²⁴ requer melhora
rápida. Uma vez obtida resposta satisfatória, pode-se descontinuar SANDIMMUN
NEORAL e as recidivas²⁵ subseqüentes devem ser controladas com a reintrodução de
SANDIMMUN NEORAL na dose eficaz anterior. Em alguns pacientes, pode ser necessária
terapia de manutenção contínua.
Para tratamento de manutenção, as doses devem ser tituladas individualmente no nível
eficaz mais baixo e não devem exceder a 5 mg/kg/dia.
Advertência
Pacientes com função renal¹ anormal, hipertensão²¹ não controlada, infecções²² não
controladas ou qualquer tipo de processo maligno (veja abaixo) não devem receber
SANDIMMUN NEORAL.
Como SANDIMMUN NEORAL pode prejudicar a função renal¹, deve-se estabelecer um
nível inicial confiável de creatinina¹³ sérica, através de pelo menos duas determinações antes
do tratamento, e deve-se controlar a creatinina¹³ sérica a intervalos de 2 semanas, durante os
3 primeiros meses de terapia. Posteriormente, se a creatinina¹³ permanecer estável, as
determinações deverão realizar-se mensalmente. Se a creatinina¹³ sérica aumentar e
permanecer aumentada acima de 30% do valor inicial, em mais do que uma determinação, a
posologia de SANDIMMUN NEORAL deverá ser reduzida em 25% a 50%. Essas
recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro
dos limites normais de laboratório. Se a redução da dose não tiver êxito dentro de um
mês, o tratamento com SANDIMMUN NEORAL deverá ser descontinuado.
Recomenda-se igualmente a descontinuação da terapia com SANDIMMUN NEORAL caso
se desenvolva hipertensão²¹ durante o tratamento com SANDIMMUN NEORAL que não
possa ser controlada com terapia adequada.
Pacientes idosos devem ser tratados somente em presença de psoríase²³ incapacitante e a
função renal¹ deve ser controlada com cuidado especial.
Tem-se relatado o desenvolvimento de processos malignos (em particular na pele²⁶) em
pacientes psoriáticos em tratamento com SANDIMMUN, assim como com outros
tratamentos imunossupressores convencionais. As lesões¹⁶ cutâneas²⁷ não típicas da psoríase²³,
mas suspeitas de serem malignas ou pré-malignas, devem ser submetidas a biópsia¹⁹, antes de
se iniciar o tratamento com SANDIMMUN NEORAL. Pacientes com alterações malignas
ou pré-malignas de pele²⁶ devem ser tratados com SANDIMMUN NEORAL somente após
tratamento adequado dessas lesões¹⁶ e se não houver outra opção adequada de terapia.
Em alguns pacientes psoriáticos tratados com SANDIMMUN ocorreram distúrbios
linfoproliferativos. Esses responderam à imediata descontinuação do medicamento. (Veja
também a seção "Reações adversas" em Transplantes.)
Pacientes tratados com SANDIMMUN NEORAL não devem receber simultaneamente
irradiação ultravioleta B ou fotoquimioterapia PUVA.
2.5 Dermatite²⁸ atópica
SANDIMMUN NEORAL é indicado a pacientes com dermatite²⁸ atópica grave, quando for
necessária terapia sistêmica.
Sobre "Administração", "Contra-indicações", "Precauções", "Interações", "Reações
adversas" e "Superdosagem", veja as secções correspondentes em "Transplantes".
Posologia
Em virtude da grande variabilidade dessa afecção²⁴, o tratamento deve ser individualizado. A
variação de dose recomendada é de 2,5 a 5 mg/kg ao dia em duas doses orais divididas. Se
uma dose inicial de 2,5 mg/kg ao dia não alcançar resposta satisfatória em duas semanas de
terapia, a dose diária pode ser rapidamente aumentada para 5 mg/kg, no máximo. Em casos
muito graves, é mais provável que ocorra controle adequado da doença com dose inicial de
5 mg/kg ao dia. Uma vez obtida resposta satisfatória, a dose deve ser gradativamente
reduzida e, se possível, SANDIMMUN NEORAL deve ser descontinuado. Recaída
subseqüente pode ser controlada com tratamento adicional com SANDIMMUN NEORAL.
Embora 8 semanas de tratamento possam ser suficientes para se obter remissão,
demonstraram-se a eficácia e a boa tolerabilidade da terapia por até um ano, desde que
sejam seguidas as normas de monitoração.
Advertências e precauções especiais
Pacientes com função renal¹ anormal, hipertensão²¹ não controlada, infecções²² não controladas
ou qualquer tipo de processos malignos não devem receber SANDIMMUN NEORAL.
Como SANDIMMUN NEORAL pode prejudicar a função renal¹, deve-se estabelecer um
nível básico confiável de creatinina¹³ sérica através de pelo menos duas determinações antes
do tratamento, e deve-se controlar a creatinina¹³ sérica em intervalos de duas semanas,
durante os três primeiros meses da terapia. A partir daí, se a creatinina¹³ permanecer estável,
as determinações devem ser feitas a intervalos mensais. Se a creatinina¹³ sérica aumentar e
permanecer aumentada em mais de 30% acima do valor inicial em mais do que uma
determinação, a posologia de SANDIMMUN NEORAL deve ser reduzida em 25% a 50%.
Estas recomendações se aplicam mesmo que os valores do paciente ainda estejam dentro
dos níveis laboratoriais normais. Se a redução da dose não tiver sucesso na redução dos
níveis de creatinina¹³ dentro de um mês, o tratamento com SANDIMMUN NEORAL deve
ser descontinuado.
Recomenda-se também a interrupção do tratamento com SANDIMMUN NEORAL caso se
desenvolva hipertensão²¹ durante o tratamento com SANDIMMUN NEORAL e se ela não
puder ser controlada com terapia apropriada. Como até o presente momento a experiência
com SANDIMMUN NEORAL em crianças com dermatite²⁸ atópica ainda é limitada, não se
recomenda seu uso nessa população.
Pacientes idosos somente devem ser tratados na presença de dermatite²⁸ atópica incapacitante
e a função renal¹ deve ser monitorada com cuidado especial.
A linfadenopatia benigna está comumente associada com rubores na dermatite²⁸ atópica e a
invariavelmente desaparece de maneira espontanea ou com a melhora geral da doença. A
linfadenopatia observada durante o tratamento com ciclosporina deve ser regularmente
controlada. A linfadenopatia persistente, apesar da melhora da atividade da doença, deve
ser examinada por biópsia¹⁹, como medida de precaução para assegurar-se a ausência de
linfoma²⁹.
Deve-se esperar que as infecções²² por herpes simplex ativo desapareçam antes de iniciar-se
o tratamento com SANDIMMUN NEORAL; mas, se ocorrerem durante o tratamento, não
são necessariamente razão para se descontinuar o medicamento, a menos que a infecção³⁰
seja grave. As infecções²² cutâneas²⁷ com Staphilococcus aureus não são contra-indicação
absoluta para a terapia com SANDIMMUN NEORAL, mas devem ser controladas com
antibacterianos adequados. A eritromicina oral, que tem o potencial de elevar a
concentração plasmática da ciclosporina (veja "Interações" em "Transplantes") deve ser
evitada ou, se não houver alternativa, recomenda-se monitorar atentamente os níveis
plasmáticos da ciclosporina, a função renal¹ e os efeitos colaterais⁷ da ciclosporina.
Em virtude do risco potencial de neoplasia³¹ de pele²⁶, os pacientes tratados com
SANDIMMUN NEORAL devem ser advertidos para evitar exposição excessiva ao sol sem
proteção e não devem receber simultaneamente irradiação ultravioleta B ou
fotoquimioterapia PUVA.

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Sandoz.
BDI 15/11/96