CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS GLIVEC
Farmacodinâmica Classe terapêutica1: inibidor da proteína tirosino-quinase (código ATC: LO1XX28).
O imatinibe é um inibidor potente da tirosino-quinase Bcr-Abl nos níveis in vitro , celular e in vivo. O composto inibe seletivamente a proliferação e induz a apoptose2 em linhagens celulares Bcr-Abl positivas bem como em células3 leucêmicas frescas de pacientes com LMC cromossomo4 Philadelphia (Ph) positivo e leucemia5 linfoblástica aguda (LLA). Em ensaios de transformação de colônias celulares utilizando amostras ex vivo de sangue6 periférico e medula óssea7, o imatinibe induz a inibição seletiva de colônias Bcr-Abl positiva de pacientes com LMC.
In vivo, o composto demonstra atividade anti-tumoral como agente único em modelos animais utilizando células3 tumorais Bcr-Abl positivas.
Adicionalmente, o imatinibe é um inibidor potente dos receptores da tirosino-quinase para o fator de crescimento derivado das plaquetas8 (PDGF) e fator estimulante das células germinativas9 pluripotentes (SCF), o c-Kit, e inibe os eventos celulares mediados pelos PDGF e SCF. In vitro, o imatinibe inibe a proliferação e induz a apoptose2 das células3 tumorais do estroma10 gastrintestinal (GIST), as quais expressam uma mutação11 de ativação do c-Kit.
Farmacocinética
A farmacocinética do Glivec foi avaliada ao longo de um intervalo posológico de 25 a 1000 mg. Os perfis farmacocinéticos plasmáticos foram analisados no dia 1 e no dia 7 ou 28, quando as concentrações plasmáticas atingiram o estado de equilíbrio.
Absorção
A biodisponibilidade absoluta média para o imatinibe é 98%. O coeficiente de variação para a AUC12 (área sob a curva) plasmática do imatinibe está no intervalo de 40-60% após uma dose oral. Quando administrado com uma refeição rica em gorduras , a taxa de absorção do imatinibe foi minimamente reduzida (redução de 11% na Cmáx e prolongamento do tmáx em 1,5 h), com uma pequena redução na AUC12 (7,4%) quando comparada com as condições de jejum.
Distribuição
Em concentrações de imatinibe clinicamente relevantes, a ligação às proteínas13 plasmáticas foi aproximadamente 95% com base em experimentos in vitro , principalmente à albumina14 e à alfa-glicoproteína ácida, com uma baixa ligação às lipoproteínas.
Metabolismo15
O principal metabólito16 circulante em humanos é o derivado piperazínicoN-desmetilado (CGP71588), o qual apresenta in vitro uma potência similar ao do composto original. A AUC12 (área sob a curva) plasmática para este metabólito16 foi de somente 16% da AUC12 do imatinibe. A ligação da proteína plasmática do metabólito16 N-desmetilado é similar àquela do composto original.
Eliminação
Com base na recuperação do(s) composto(s) após uma dose oral de imatinibe marcado com 14C, aproximadamente 81% da dose foi eliminada pelas fezes (68% da dose) e pela urina17 (13% da dose), no período de 7 dias. O imatinibe inalterado respondeu por 25% da dose (5% na urina17, 20% nas fezes), sendo o restante metabólitos18.
Farmacocinética plasmática
Após a administração oral em voluntários sadios, o t1/2 foi de aproximadamente 18 h, sugerindo que uma dose diária é adequada. O aumento na AUC12 (área sob a curva) média com o aumento da dose foi linear e proporcional à dose no intervalo de 25-1000 mg de imatinibe, após administração oral. Não houve alteração da cinética19 do imatinibe com a administração repetida e o acúmulo foi de 1,5-2,5 vezes, no estado de equilíbrio, quando administrado uma vez por dia.
Farmacocinética em populações
Com base na análise da farmacocinética em populações, houve um pequeno efeito da idade sobre o volume de distribuição (aumento de 12% em pacientes com idade > 65 anos). É improvável que esta mudança seja clinicamente significativa. O efeito do peso corporal na depuração do imatinibe é tal que, para um paciente pesando 50 kg, espera-se que a depuração média seja de 8,5 L/h, enquanto que para um paciente pesando 100 kg a depuração irá aumentar para 11,8 L/h. Estas alterações não são consideradas suficientes para justificar um ajuste da dose com base no peso corporal. Não há diferenças entre homens e mulheres com relação à cinética19 de imatinibe.
A análise farmacocinética da população de pacientes do estudo de fase III (LMC recentemente diagnosticada) demonstrou que o efeito de covariante e medicação concomitante é pequeno e não justificam ajuste de dose.
Insuficiência20 funcional orgânica
O imatinibe e os seus metabólitos18 não são excretados através dos rins21 numa extensão significativa.
Embora os resultados da análise farmacocinética tenham mostrado que há variações consideráveis entre sujeitos, a exposição média ao imatinibe não aumentou em pacientes com graus variados de insuficiência hepática22 comparados a pacientes com função hepática23 normal (vide "Posologia", "Advertências e precauções", "Reações adversas", "Farmacocinética", "Farmacodinâmica").
Dados de segurança pré-clínica
O imatinibe foi avaliado em estudos de farmacologia24 de segurança, toxicidade25 de doses repetidas, genotoxicidade e toxicidade25 reprodutiva. Os órgãos-alvo associados à ação farmacológica do imatinibe incluem a medula óssea7, o sangue6 periférico, os tecidos linfóides, as gônadas26 e o trato gastrintestinal. Outros órgãos-alvo incluem o fígado27 e os rins21.
O imatinibe foi embriotóxico e teratogênico28 em ratos.
Os resultados encontrados em um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos recebendo 15, 30 e 60 mg/Kg/dia de imatinibe demonstraram uma redução estatisticamente significativa na longevidade de machos que recebiam 60 mg/Kg/dia e de fêmeas que recebiam doses maiores que 30 mg/Kg/dia. Exames histológicos29 dos descendentes revelaram cardiomiopatia (em ambos os sexos), nefropatia30 progressiva crônica (em fêmeas) e papiloma de glândula31 prepucial como causas principais das mortes ou razões para o sacrifício do animal. Os órgãos-alvo com lesões32 neoplásicas33 foram rins21, bexiga urinária34, uretra35, glândulas36 prepucial e clitorial, intestino delgado37, glândulas36 paratireóides, glândulas36 adrenais e estômago38 não glandular. Os níveis de efeitos não observados para os vários órgãos-alvo com lesões32 neoplásicas33 foram 30 mg/Kg/dia para os rins21, bexiga urinária34, uretra35, intestino delgado37, glândulas36 paratireóides, glândulas36 adrenais e estômago38 não-glandular e 15mg/Kg/dia para as glândulas36 prepucial e clitorial.
O papiloma/carcinoma39 de glândula31 prepucial/clitorial foi reportado com 30 e 60 mg/Kg/dia, representando aproximadamente 0,5 a 4 ou 0,3 a 2,4 vezes a exposição humana diária (baseado na ASC) após uma dose de 400 mg/dia ou 800 mg/dia, respectivamente, e 0,4 a 3,0 vezes a exposição diária em crianças (baseado na ASC) a 340 mg/m2. O adenoma40/carcinoma39, papiloma de bexiga urinária34 e uretra35, adenocarcinomas do intestino delgado37, adenomas das glândulas36 paratireóides, tumores medulares benignos e malignos das glândulas36 adrenais e papilomas/carcinomas do estômago38 não glandular foram observados a uma dose de 60mg/Kg/dia. A relevância desses achados nos estudos de carcinogenicidade em ratos para humanos não é conhecida. Uma análise dos dados de segurança de estudos clínicos e relatos espontâneos de eventos adversos não fornece evidências de um aumento na incidência41 geral de malignidades em pacientes tratados com imatinibe comparado com a incidência41 na população em geral.
As lesões32 não neoplásicas33 não identificadas na fase inicial dos estudos pré-clínicos foram no sistema cardiovascular42, pâncreas43, órgãos endócrinos e dentes. As alterações mais importantes incluiram hipertrofia44 e dilatação cardíaca, desenvolvendo sinais45 de insufuciência cardíaca em alguns animais.
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