REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS GLIVEC
Os pacientes em estágios avançados de leucemia1 mielóide crônica (LMC) ou tumor2 estromal gastrintestinal (GIST) maligno podem apresentar numerosas condições clínicas concomitantes, que fazem com que a causalidade dos efeitos adversos seja difícil de avaliar, devido à variedade de sintomas3 relacionados com a doença subjacente, sua progressão e a administração concomitante de numerosas medicações.
Glivec foi geralmente bem tolerado com administração oral diária crônica em pacientes com LMC. A maioria dos pacientes experimentou efeitos adversos em algum momento mas, na maior parte, foram de intensidade leve a moderada e, em ensaios clínicos4, a interrupção do tratamento devido a efeitos adversos relacionados com o medicamento foi observada em 2% dos pacientes recentemente diagnosticados, 4% dos pacientes em fase crônica tardia após falha da terapia com interferona, 4% dos pacientes em fase acelerada após falha da terapia com interferona e 5% dos pacientes em crise blástica após falha da terapia com interferona. No estudo de GIST, Glivec foi descontinuado devido a efeitos adversos relacionados à medicação em 4% dos pacientes.
As reações adversas foram similares em LMC e GIST, com duas exceções. Houve menos mielossupressão em GIST, e hemorragia5 intra-tumoral somente foi observada na população de pacientes com GIST (vide "Advertências e precauções"). Os efeitos adversos relacionados ao medicamento mais freqüentemente relatados foram náuseas6 leves, vômitos7, diarréia8, mialgia9, cãibras musculares e rash10 (erupção11 cutânea12), os quais foram tratados facilmente. Os edemas13 superficiais foram um achado comum em todos os estudos e foram descritos principalmente como edemas13 periorbitários ou dos membros inferiores. No entanto, estes edemas13 raramente foram graves e puderam ser tratados com diuréticos14, outras medidas de suporte ou, em alguns pacientes, com a redução da dose de Glivec.
Eventos adversos diversos tais como derrame15 pleural, ascite16 , edema pulmonar17 e aumento rápido de peso com ou sem edema18 superficial podem ser coletivamente descritos como "retenção hídrica". Estes efeitos podem geralmente ser controlados com a interrupção temporária do Glivec e/ou com diuréticos14 e/ou outras medidas de cuidados de suporte apropriadas. No entanto, alguns destes eventos podem ser sérios ou acarretar riscos de vida, tendo em vista vários pacientes com crise blástica terem ido a óbito19 com uma história clínica complexa de efusão20 pleural, insuficiência cardíaca congestiva21 e insuficiência renal22.
As reações adversas (tabela 5) são classificadas por ordem de freqüência, o mais freqüente primeiro, usando a seguinte conveção: muito freqüentes (? 1/10), freqüentes (? 1/100, < 1/10), pouco freqüentes (? 1/1000, < 1/100), raras (? 1/10000, < 1/1000), muito raras (< 1/10000), incluindo relatos isolados. Em cada grupo de freqüência, as reações adversas são classificadas por ordem decrescente de gravidade.
Tabela 5.Infecções23 e infestações
Pouco freqüentes: Sepse24, pneumonia25, herpes simplex, herpes zoster26, infecção27 do trato respiratório superior, gastroenterite28
Distúrbios do sistema linfático29 e sangüíneo
Muito freqüentes: Neutropenia30, trombocitopenia31, anemia32
Freqüentes: Neutropenia30 febril
Pouco freqüentes: Pancitopenia33, depressão da medula óssea34
Distúrbios do metabolismo35 e da nutrição36
Freqüentes: Anorexia37
Pouco freqüentes: Desidratação38, hiperuricemia, hipocalemia39, aumento de apetite, diminuição do apetite, gota40, hipofosfatemia
Raras: Hipercalemia41, hiponatremia42
Distúrbios psiquiátricos
Pouco freqüentes: Depressão, ansiedade, diminuição da libido43
Raras: Confusão mental
Distúrbios do sistema nervoso44
Muito freqüentes: Cefaléia45
Freqüentes: Tontura46, alterações no paladar47, parestesia48, insônia
Pouco freqüentes: Hemorragia5 cerebral, síncope49, neuropatia periférica50, hipoestesia51, sonolência, enxaqueca52, comprometimento da memória
Raras: Edema18 cerebral, aumento da pressão intracraniana, convulsões
Distúrbios oculares
Freqüentes: Conjuntivite53, hiperlacrimação, visão54 embaçada
Pouco freqüentes: Irritação ocular, hemorragia5 conjuntival, ressecamento ocular, edema18 orbital
Raras: Edema macular55, papiledema, hemorragia5 retiniana, hemorragia5 vítrea, glaucoma56
Distúrbios auditivos e labirínticos
Pouco freqüentes: Vertigem57, zumbido
Disfunções cardíacas
Pouco freqüentes: Insuficiência cardíaca58, edema pulmonar17, taquicardia59
Raras: Efusão20 pericárdica, pericardite60, tamponamento cardíaco
Distúrbios vasculares61
Pouco freqüentes: Hematoma62, hipertensão63, hipotensão64, rubor, extremidades frias
Raras: Trombose65 / embolia66
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastínicos
Freqüentes: Dispnéia67, epistaxe68
Pouco freqüentes: Derrame15 pleural, tosse, dor faringo-laringeana
Raras: Fibrose69 pulmonar, pneumonite70 intersticial71
Distúrbios gastrintestinais
Muito freqüentes: Náusea72, vômito73, diarréia8, dispepsia74, dor abdominal
Freqüentes: Distensão abdominal, flatulência, constipação75, refluxo gastroesofágico76, ulceração77 oral
Pouco freqüentes: Hemorragia5 gastrintestinal, melena78, ascite16, úlcera gástrica79, gastrite80, eructação81, boca82 seca
Raras: Colite83, diverticulite84, obstrução intestinal, hemorragia5/necrose85 tumorais, perfuração gastrintestinal (1), pancreatite86
Distúrbios do fígado87 e da vesícula biliar88
Freqüentes: Aumento das enzimas hepáticas89
Pouco freqüentes: Icterícia90, hepatite91, hiperbilirrubinemia
Raras: Insuficiência hepática92
Afecções93 da pele94 e dos tecidos subcutâneos
Muito freqüentes: Edema18 periorbitário, dermatite95/eczema96/erupção11 cutânea12
Freqüentes: Edema18 facial, edema18 palpebral, prurido97, eritema98, pele94 seca, alopécia99, sudorese100 noturna
Pouco freqüentes: Petéquias101, sufusão, aumento da sudorese100, urticária102, onicoclase, reações de fotossensibilidade, púrpura103, hipotricose, queilite, hiperpigmentação da pele94, hipopigmentação da pele94, psoríase104, dermatite95 esfoliativa e erupções bolhosas
Raras: Angioedema105, erupção11 cutânea12 vesicular, síndrome de Stevens-Johnson106, dermatose107 neutrofílica febril aguda (síndrome108 de Sweet)
Distúrbios músculo-esqueléticos, teciduais e ósseos
Muito freqüentes: Espasmos109 e cãibras musculares, dor músculo-esquelética, incluindo artralgia110
Freqüentes: Edema18 articular
Pouco freqüentes: Dor ciática, rigidez articular e muscular
Raras: Necrose85 avascular, osteonecrose de quadril
Distúrbios renais e do sistema urinário111
Pouco freqüentes: Insuficiência renal22, dor renal112, polaciúria, hematúria113
Distúrbios do aparelho reprodutor e das mamas114
Pouco freqüentes: Ginecomastia115, aumento das mamas114, edema18 escrotal, menorragia116, dor no mamilo, disfunção sexual
Distúrbios do estado geral e reações locais ao tratamento
Muito freqüentes: Retenção hídrica e edema18, fadiga117
Freqüentes: Pirexia118, fraqueza, calafrio119
Pouco freqüentes: Mal estar, hemorragia5
Raras: Anasarca, hemorragia5 tumoral / necrose85 tumoral
Investigações
Freqüentes: Aumento de peso
Pouco freqüentes: Fosfatase alcalina120 sangüínea aumentada, creatinina121 sangüínea aumentada, perda de peso, creatina fosfoquinase sangüínea aumentada, lactato122 desidrogenase sangüínea aumentada
(1) Alguns casos fatais de perfuração gastrintestinal foram relatados.
Alterações nos testes laboratoriais
Hematológicas
Em pacientes com LMC, as citopenias, particularmente neutropenia30 e trombocitopenia31 foram um achado consistente em todos os estudos, sugerindo freqüência mais elevada com doses ? 750 mg (estudo de fase I). No entanto, a ocorrência de citopenias também foi claramente dependente do estágio da doença. Em pacientes com LMC recentemente diagnosticada, as citopenias foram menos freqüentes que nos outros pacientes com LMC. A freqüência de neutropenias de grau 3 ou 4 (CAN < 1,0 x 109/L) e trombocitopenias (contagem de plaquetas123 < 50 x 109/L) sendo entre 4 e 6 vezes mais elevadas em crises blásticas e em fase acelerada (59 - 64% e 42 - 63% para neutropenia30 e trombocitopenia31 , respectivamente), quando comparadas com paciente recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica (15% de neutropenia30 e 8,5% de trombocitopenia31 ). Em pacientes recentemente diagnosticados com LMC em fase crônica, foram observadas neutropenia30 de grau 4 (CAN < 0,5 x 109/L) e trombocitopenia31 (contagem de plaquetas123 < 10 x 109/L) em 3% e < 1% dos pacientes, respectivamente. A duração média dos episódios neutropênicos e trombocitopênicos geralmente limitou-se por 2 a 3 semanas e por 3 a 4 semanas, respectivamente. Estes efeitos podem ser habitualmente tratados quer com uma redução da dose, quer com uma interrupção do tratamento com Glivec, mas podem, em casos raros, levar a uma interrupção permanente do tratamento.
Em pacientes com GIST, foi relatada anemia32 de graus 3 e 4 em 5,4% e 0,7% dos pacientes, respectivamente, que pode ter sido relacionada a sangramentos gastrintestinais ou intra-tumorais em pelo menos alguns destes pacientes. Neutropenia30 de grau 3 e 4 foi observada em 7,5% e 2,7% dos pacientes, respectivamente, e trombocitopenia31 de grau 3 em 0,7% dos pacientes. Nenhum paciente desenvolveu trombocitopenia31 de grau 4. A diminuição da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos124 ocorreu principalmente durante as primeiras seis semanas da terapia, após as quais os valores permaneceram estáveis.
Parâmetros bioquímicos
A elevação grave das transaminases ou bilirrubina125 foi pouco comum (< 3% dos pacientes) em pacientes com LMC e foi geralmente controlada com uma redução ou interrupção da dose (a duração média destes episódios foi de aproximadamente uma semana). O tratamento foi interrompido permanentemente, devido a anormalidades laboratoriais hepáticas126, em menos de 0,5% dos pacientes com LMC. Em pacientes com GIST (estudo B2222), foi observado 6,8% de elevações de TGPS (transferase glutâmica pirúvica sérica) de grau 3 ou 4 e 4,8% de elevações TGOS (transferase glutâmica oxaloacética sérica) de grau 3 ou 4. A elevação da bilirrubina125 foi abaixo de 3%.
Houve casos de hepatite91 citolítica e colestática, bem como insuficiência hepática92; com evolução fatal em alguns destes casos.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer.