RESULTADOS DE EFICÁCIA GLIVEC
Estudos Clínicos em LMC
A eficácia de Glivec baseia-se nas taxas globais de resposta hematológica e citogenética e na sobrevida1 livre de progressão, em LMC. Não existem estudos clínicos controlados demonstrando benefício clínico, tais como melhora nos sintomas2 relacionados à doença ou aumento na sobrevida1.
Foram conduzidos três grandes estudos internacionais, abertos, não controlados, de fase II incluindo pacientes com leucemia3 mielóide crônica (LMC) cromossomo4 Philadelphia positivo (Ph+) na doença em fase avançada, blástica ou acelerada, outras leucemias Ph+ ou em LMC em fase crônica com falha à terapêutica5 anterior com alfainterferona (IFN).
Foi conduzido um estudo extenso, aberto, multicêntrico, internacional, randomizado6, de fase III em pacientes com LMC Ph+ recentemente diagnosticada.
Em todos os estudos clínicos, 38-40% dos pacientes tinham idade inferior ou igual a 60 anos e 10-12% dos pacientes tinham 70 anos ou mais.
Fase crônica, recentemente diagnosticada: este estudo de fase III comparou o tratamento com Glivec em monoterapia ou uma combinação de alfa-interferon (IFN) mais Citosina Arabinosídeo ( Ara-C ). Foi permitido aos pacientes não apresentando resposta (sem resposta hematológica completa - RHC aos 6 meses, leucócitos7 em aumento, sem resposta citogenética Major (RCM) aos 24 meses), ou com perda da resposta (perda de RHC ou de RCM) ou intolerância severa ao tratamento, serem transferidos para o braço de tratamento alternativo. No braço recebendo Glivec, os pacientes foram tratados com 400 mg, via oral, diariamente. No braço recebendo IFN, os pacientes foram tratados com uma dose alvo de IFN de 5 MUI/m2/dia por via subcutânea8 em combinação com Ara-C 20 mg/m2/dia por via subcutânea8 por 10 dias/mês.
Um total de 1106 pacientes foram randomizados em 177 centros de 16 países, 553 para cada braço. As características basais foram bem balanceadas entre os dois braços. A idade mediana foi 51 anos (faixa entre 18-70 anos), 21,9% dos pacientes com idade ? 60 anos. Cinqüenta e nove por cento dos pacientes eram do sexo masculino e 41% do sexo feminino; 89,9% caucasianos e 4,7% de raça negra. Por ocasião da data de corte desta análise, a mediana de acompanhamento para todos os pacientes era 31 e 30 meses nos braços de Glivec e IFN, respectivamente. Oitenta por cento dos pacientes randomizados para Glivec ainda estão recebendo tratamento de primeira linha. Como conseqüência de uma taxa mais elevada tanto de descontinuações como de transferências para o braço alternativo de tratamento, somente 7% dos pacientes randomizados para IFN estão ainda recebendo tratamento de primeira linha. No braço de IFN, a retirada do consentimento (13,6%) foi a razão mais freqüente para descontinuação da terapia de primeira linha, e a razão mais freqüente para a transferência para o braço de Glivec foi intolerância severa ao tratamento (25,1%). O objetivo primário de avaliação de eficácia do estudo foi a sobrevida1 livre de progressão. Define-se como progressão a ocorrência de qualquer um dos seguintes eventos: progressão para a fase acelerada ou crise blástica, óbito9, perda de RHC, ou RCM ou, em pacientes que não conseguiram atingir RHC o aumento de leucócitos7 apesar do tratamento terapêutico apropriado. Resposta citogenética Major, resposta hematológica, resposta molecular (avaliação da doença residual mínima), tempo até a fase acelerada ou crise blástica e sobrevida1 foram os principais objetivos de avaliação de eficácia. Os dados de resposta são apresentados na Tabela 1.
As taxas de resposta hematológica completa, resposta citogenética Major e resposta citogenética completa bem como resposta molecular Major também foram significativamente mais altas no braço recebendo Glivec comparado ao braço recebendo IFN + Ara-C . A taxa estimada de pacientes livres de progressão para a fase acelerada ou crise blástica aos 30 meses foi significativamente mais alta no braço de Glivec comparado ao braço de IFN (94,8% versus 89,6%, p = 0,0016) (Figura 1). A taxa estimada para sobrevida1 livre de progressão aos 30 meses é 87,8% no braço de Glivec e 68,3% no braço controle (p < 0,001) (Figura 2). Foram relatados 33 e 46 óbitos nos braços de Glivec e IFN, com uma taxa de sobrevida1 aos 30 meses estimada de 94,6% e 91,6%, respectivamente (diferença estatisticamente não significativa). A probabilidade de permanecer livre de progressão aos 30 meses foi de 100% para os pacientes que obtiveram resposta citogenética completa com resposta molecular Major (? 3 reduções logarítmicas) aos 12 meses, comparadas à 93% para pacientes10 em resposta citogenética completa mas sem uma resposta molecular Major, e 82% para pacientes10 que não obtiveram resposta citogenética completa aos 12 meses (p < 0,001).
Neste estudo, foram permitidos escalonamentos de dose de 400 mg ao dia para 600 mg ao dia, e depois de 600 mg ao dia para 800 mg ao dia. Após 42 meses de acompanhamento, 11 pacientes que atingiram uma resposta hematológica completa aos 3 meses e uma resposta citogenética Major aos 12 meses, enquanto em uso de dose de 400 mg ao dia, tiveram uma perda confirmada (dentro de 4 semanas) de suas respostas citogenéticas. Entre estes 11 pacientes, 4 pacientes foram escalonados até 800 mg ao dia, 2 dos quais recuperaram uma resposta citogenética (1 parcial e 1 completa, o último também atingiu uma resposta molecular), enquanto que dos 7 pacientes nos quais a dose não foi escalonada, somente um recuperou uma resposta citogenética completa. A porcentagem de algumas reações adversas foi mais alta nos 40 pacientes nos quais a dose foi escalonada para 800 mg ao dia comparado com a população de pacientes antes do aumento da dose (n = 551). As reações adversas mais freqüentes incluiram hemorragias11 gastrintestinais, conjutivite e elevação de transaminases ou bilirrubina12. Outras reações adversas foram reportadas com freqüência menor ou igual.
Tabela 1. Resposta no Estudo de LMC recentemente diagnosticada
(Melhores taxas de resposta) Glivec
IFN + Ara-Cn = 553 n = 553
Resposta hematológica
Taxa de RHC n (%) 527 (95,3%)* 308 (55,7%)*
[IC de 95%] [93,2%; 96,9%] [51,4%; 59,9%]
Resposta citogenética
Major n (%) 482 (87,2%)* 127 (23,0%)*
[IC de 95%] [84,1%; 89,8%] [19,5%; 26,7%]
Completa n (%) 436 (78,8%)* 59 (10,7%)*
Parcial n (%) [1] 46 (8,3%) 68 (12,3%)
Resposta molecular
Major aos 12 meses (%) 40%* 2%*
Major aos 24 meses (%) 54% NA**
Fonte: CSR nas tabelas dentro do texto 9-2, 9-6
* p < 0,001, teste exato de Fischer
**dados insuficientes, somente dois pacientes com amostras disponíveis
Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após ? 4 semanas): leucócitos7 < 10 x 109/L, plaquetas13 < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue14, ausência de blastos e promielócitos no sangue14, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular
Critérios de resposta citogenética: completa (0% metáfases Ph+), parcial (1-35%), Minor (36-65%) ou mínima (66-95%). A reposta citogenética Major (0-35%) combina ambas as respostas completa e parcial [1].
Critérios de resposta molecular Major: no sangue14 periférico, após 12 meses de tratamento, redução de ? 3 logaritmos na quantidade de transcritos de BCR-ABL (medidos por ensaio de PCR15 por transcriptase reversa quantitativo em tempo real) comparado em relação a um valor basal padronizado.
A Qualidade de Vida (QdV) foi medida utilizando-se o instrumento validado FACT-BRM. Todos os domínios foram avaliados e revelaram escores significativamente mais elevados para o braço de Glivec comparado ao braço de IFN. Os dados de QdV mostraram que os pacientes mantêm seu bem-estar enquanto estão sendo tratados com Glivec.
Fase crônica, pós-falha à interferona: 532 pacientes foram tratados com uma dose inicial de 400 mg. Os pacientes foram distribuídos em três categorias principais: falha hematológica (29%), falha citogenética (35%) ou intolerância à interferona (36%). Os pacientes haviam recebido previamente uma média de 14 meses de tratamento com interferona em doses ? 25 x 106 UI/semana e encontravam-se todos em fase crônica tardia, com um tempo médio de diagnóstico16 de 32 meses. A variável primária de eficácia foi o índice de resposta citogenética Major (resposta citogenética completa + resposta citogenética parcial, ou seja, 0 a 35% de metáfases Ph+ na medula óssea17).
Neste estudo, 65% dos pacientes atingiram resposta citogenética Major que foi completa em 53% dos pacientes (Tabela 2). Foi atingida resposta hematológica completa em 95% dos pacientes.
Fase acelerada: foram admitidos 235 pacientes com doença em fase acelerada. Os primeiros 77 pacientes iniciaram tratamento com 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 158 pacientes remanescentes iniciaram com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi o índice de resposta hematológica, relatada como resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia3 (isto é, clareamento de blastos da medula18 e do sangue14, mas sem recuperação total do sangue14 periférico como nas respostas completas), ou retorno à fase crônica da LMC. Foi atingida uma resposta hematológica confirmada em 71,5% dos pacientes (Tabela 2). Importante referir que, 27,7% dos pacientes também atingiram resposta citogenética Major, a qual foi completa em 20,4% dos pacientes. Para os pacientes tratados com 600 mg, a estimativa atual para as medianas de sobrevida1 livre de progressão de doença e de sobrevida1 global foi de 22,9 e 42,5 meses, respectivamente. Em uma análise multivariada, a dose de 600 mg foi associada com a melhora do tempo para a progressão de doença, independente da contagem de plaquetas13, blastos sangüíneos e hemoglobina19 ? 10 g/L.
Crise blástica mielóide: foram admitidos 260 pacientes com crise blástica mielóide. Noventa e cinco pacientes (37%) haviam recebido quimioterapia20 prévia para tratamento de fase acelerada ou de crise blástica ("pacientes pré-tratados") enquanto que 165 (63%) não haviam recebido quimioterapia20 prévia ("pacientes não tratados"). Os primeiros 37 pacientes iniciaram o tratamento com a dose de 400 mg, o protocolo foi emendado subseqüentemente para permitir a administração de doses mais elevadas e os 223 pacientes remanescentes iniciaram o tratamento com 600 mg.
A variável primária de eficácia foi o índice de resposta hematológica relatada como uma resposta hematológica completa, sem evidência de leucemia3 , ou retorno à fase crônica da LMC utilizando os mesmos critérios usados para o estudo em fase acelerada. Neste estudo, 31% dos pacientes atingiram resposta hematológica (36% em pacientes não tratados previamente e 22% tratados previamente). O índice de resposta também foi mais elevado nos pacientes tratados com 600 mg (33%), quando comparados aos pacientes tratados com 400 mg (16%, p = 0,0220). A estimativa atual de sobrevida1 mediana dos pacientes não tratados e dos tratados previamente foi de 7,7 e 4,7 meses, respectivamente.
Tabela 2. Resposta em LMC
Estudo 0110 Estudo 0109 Estudo 0102
Dados de 37 meses Dados de 40,5 meses Dados de 38 meses
Fase crônica, Fase acelerada Crise blástica mielóide
Falha ao IFN
(n = 532) (n = 235) (n = 260)
% de pacientes (IC95%)
Resposta hematológica1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8)
Resposta hematológica 95% 42% 8%
completa (RHC)
Sem evidência de leucemia3 Não aplicável 12% 5%
(SEL)
Retorno à fase crônica Não aplicável 17% 18%
(RFC)
Resposta citogenética 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4)
Major 2
Completa 53% 20% 7%
Parcial 12% 7% 8%
1Critérios de resposta hematológica (todas as respostas devem ser confirmadas após 4 semanas):
RHC: estudo 0110 [leucócitos7 < 10 x 109/L, plaquetas13 < 450 x 109/L, mielócito + metamielócito < 5% no sangue14, ausência de blastos e promielócitos no sangue14, basófilos < 20%, ausência de comprometimento extramedular] e nos estudos 0102 e 0109 [CAN ? 1,5 x 109/L, plaquetas13 ? 100 x 109/L, ausência de blastos no sangue14, blastos na medula óssea17 < 5% e ausência de doença extramedular]
SEL: mesmos critérios utilizados para a RHC, mas CAN ? 1 x 109/L e plaquetas13 ? 20 x 109/L (somente 0102 e 0109)
RFC: < 15% blastos na medula óssea17 e sangue14 periférico, < 30% blastos + promielócitos na medula óssea17 e no sangue14 periférico, < 20% basófilos no sangue14 periférico, ausência de doença extramedular exceto no baço21 e no fígado22 (somente 0102 e 0109).
2Critérios de resposta citogenética:
Uma resposta citogenética Major combina ambas as respostas citogenéticas completas e parciais: completas (0% metáfases Ph+) e parciais (1-35%).
Estudos Clínicos em GIST
Foi conduzido um estudo internacional, randomizado6, aberto, de fase II em pacientes com tumor23 estromal gastrintestinal (GIST) maligno metastático ou inoperável. Neste estudo foram incluídos 147 pacientes, os quais foram randomizados para tratamento com 400 mg ou 600 mg por via oral uma vez ao dia, por até 36 meses. Estes pacientes tinham entre 18 e 83 anos e apresentavam diagnóstico16 patológico de GIST maligno c-Kit-positivo, metastático e/ou inoperável.
A evidência primária de eficácia foi estabelecida com base nas taxas de resposta objetiva. Os tumores deviam ser mensuráveis em pelo menos um sítio da doença, e a caracterização da resposta baseou-se nos critérios do Southwestern Oncology Group (SWOG). Em estudo, 83% dos pacientes atingiram tanto a resposta completa, resposta parcial ou doença estável. Os resultados estão apresentados na Tabela 3.
Tabela 3. Melhor resposta tumoral no estudo clínico STIB2222 (GIST)
Todas as doses
(n = 147)
400 mg n = 73
600 mg n = 74
Melhor resposta n (%)
Resposta completa 1 (0,7)
Resposta parcial 98 (66,7)
Doença estável 23 (15,6)
Progressão da doença 18 (12,2)
Não avaliável 5 (3,4)
Desconhecida 2 (1,4)
Não foram encontradas diferenças nas taxas de resposta entre os dois grupos de dosagem. Um número significante de pacientes que obteve estabilização da doença no momento da análise interina atingiu uma resposta parcial com o prolongamento do tratamento (mediana de acompanhamento de 31 meses). O tempo mediano para resposta foi de 13 semanas (95% IC 12-23). O tempo mediano para a falha de tratamento em respondedores foi de 122 semanas (95% IC 106-147), enquanto que na população geral do estudo foi de 84 semanas (95% IC 71-109). A mediana de sobrevida1 global não foi alcançada. A estimativa Kaplan-Meier para sobrevida1 após 36 meses de acompanhamento é de 68% (Figura 3). Adicionalmente, não há diferença da sobrevida1 entre pacientes que atingiram a doença estável e pacientes que atingiram a resposta parcial (Figura 4).
Em dois estudos clínicos (estudo B2222 e um estudo intergrupo S0033), a dose diária de Glivec foi escalonada para 800 mg em pacientes que progrediram com as doses diárias mais baixas de 400 mg ou 600 mg. A dose diária foi escalonada para 800 mg em um total de 103 pacientes: 6 pacientes atingiram uma resposta parcial e 21, a estabilização de sua doença após aumento da dose, indicando benefício clínico global de 26%. A partir dos dados de segurança disponíveis, escalonando a dose para 800 mg por dia em pacientes que progridem com doses mais baixas de 400 mg ou 600 mg ao dia parece não afetar o perfil de segurança de Glivec.
Estudos clínicos em insuficiência hepática24
Em um estudo de pacientes com graus variados de insuficiência hepática24 (leve, moderada e grave - vide Tabela 4 abaixo, para classificação da função hepática25), a exposição média ao imatinibe (AUC26 normalizada por dose) não aumentou comparada aos pacientes com função hepática25 normal. Neste estudo, 500 mg ao dia foi usado com segurança em pacientes com insuficiência hepática24 leve e 300 mg ao dia foi usado em outros pacientes. Embora tenha-se utilizado somente a dose de 300 mg ao dia em pacientes com insuficiência hepática24 moderada e grave, a análise farmacocinética projeta que 400 mg pode ser usado com segurança (vide "Posologia", "Advertências e precauções", "Reações adversas", Farmacocinética").
Tabela 4: Classificação da função hepática25
Insuficiência hepática24 Testes de função hepática25
Leve Bilirrubina12 total: = 1,5 LSN
SGOT: > LSN (pode ser normal ou < LSN se bilirrubina12 total for > LSN)
Moderada Bilirrubina12 total: > 1,5-3,0 LSN
SGOT: qualquer
Grave Bilirrubina12 total: > 3-10 LSN
SGOT: qualquer
LSN = limite superior para a instituição
SGOT = transferase oxaloacética glutâmica sérica
Complementos
