RESULTADOS DE EFICÁCIA EXODUS

Atualizado em 28/05/2016


Estudos em animais: em estudos toxicológicos comparativos em ratos, o escitalopram e o citalopram causaram toxicidade1 cardíaca, inclusive falência cardíaca, após algumas semanas de tratamento com doses que causavam toxicidade1 generalizada. A cardiotoxicidade parece estar mais relacionada aos picos de concentrações plasmáticas do que à exposição sistêmica AUC (área sobre a curva). Os picos de concentrações plasmáticas nos quais ainda não se observavam efeitos eram aproximadamente 8 vezes maiores do que os clinicamente observados, enquanto a AUC, para o escitalopram, estava apenas 3 a 4 vezes maior que a observada durante o uso clínico. Na avaliação do citalopram (mistura racêmica2), os valores da AUC para o S-enantiômero (escitalopram) foram 6 a 7 vezes maiores que os valores clinicamente observados. Estes achados estão provavelmente relacionados a uma influência exagerada sobre as aminas biogênicas, isto é, são secundários aos efeitos farmacológicos primários. A experiência clínica com o citalopram, e os dados disponíveis para o escitalopram, não indicam que estes achados tenham correlação clínica.

Foi observado um aumento dos fosfolipídios em alguns tecidos, como os pulmões3, testículos4 e fígado5, após o tratamento por períodos mais prolongados com escitalopram e citalopram. O efeito é reversível após o término do tratamento. A acumulação de fosfolipídios (fosfolipidose) em animais tem sido observada e relacionada a muitos medicamentos anfifílicos catiônicos. Não se sabe se este fato possui algum significado clínico relevante para o homem. Em estudos toxicológicos de desenvolvimento no rato (reprodução6), com o citalopram e escitalopram, foram observados efeitos embriotóxicos, em exposições AUC excessivas às encontradas no uso clínico, porém não foi observado um aumento na frequência de malformações7. Estudos peri e pós-natal apresentaram uma diminuição da sobrevivência8 durante o período de lactação9, em exposições AUC excessivas às exposições observadas clinicamente.

Estudos em humanos

Depressão: em um estudo de dose fixa, placebo10-controlado, duplo-cego, de 8 semanas de duração, o escitalopram apresentou taxas de resposta e de remissão significativamente maiores que o placebo10 (55,3% contra 41,8%; p=0,01 e 47,3% contra 34,9%, respectivamente)1. Em outro estudo de dose fixa, duplo-cego, placebo10 controlado, de 8 semanas, os pacientes foram tratados com escitalopram 10 mg/dia (n=118), escitalopram 20 mg/dia (n=123), citalopram 40 mg/dia (n=125) ou placebo10 (n=119)2. As doses de 10 e 20 mg/dia de escitalopram foram significativamente melhores do que o placebo10, na redução da pontuação na Escala de Depressão de Montgomery Asberg (MADRS) a partir da 2ª semana de tratamento (p<0,05 nas semanas 2 e 4; p<0,01 nas semanas 6 e 8)2. Um resultado semelhante foi obtido usando a Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (HAM) e nas medidas de melhora e gravidade da Impressão Clínica Global (CGI). Na Impressão Clínica Global de Melhora (CGI-I), uma superioridade significativa do escitalopram sobre o placebo10 já foi vista a partir da 1ª semana para a dose de 10 mg/dia e a partir da 2ª semana para a dose de 20 mg/dia2. Na escala de Hamilton - 24 itens (HAM-D), o escitalopram na dose de 20 mg/dia foi significativamente superior ao citalopram na dose de 40 mg/dia ao final do estudo. Estes resultados sugerem que o escitalopram está associado a uma melhora precoce dos sintomas11 depressivos2. A taxa de remissão foi significativamente maior para o escitalopram 10 mg/dia (40%) e 20 mg/dia(41%), do que para o placebo10 (24%)2. A taxa geral de abandono no estudo foi de 24%, sem diferenças significativas entre os grupos que receberam escitalopram 10 mg/dia (20%), escitalopram 20 mg/dia (25%), citalopram 40 mg/dia (25%) ou placebo10 (25%)2.

1) Wade A et al. Escitalopram 10 mg-day is Effective and Well Tolerated in a Placebo10-Controlled Study in Depression in Primary Care. Int Clin Psychopharmacol 2002, 17:95-102.

2) Burke WJ et al. Fixed-Dose Trial of the Single Isomer SSRI Escitalopram in Depressed Outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63(4):331-336.

Depressão grave: na análise unificada de eficácia, o escitalopram produziu efeitos rápidos e duradouros num subgrupo de pacientes com depressão grave (pontuação inicial na MADRS maior ou igual a 30). O escitalopram proporcionou uma redução estatisticamente significativa dos sintomas11 já a partir da 1ª semana de tratamento, em comparação ao placebo10 (análise LOCF), e mostrou-se significativamente superior ao placebo10 ao longo de todo o estudo, exceto na 2ª semana, onde apresentou, no entanto, superioridade numérica (p = 0,07)1.

1) Gorman JM et al. Efficacy Comparison of Escitalopram and Citalopram in the Treatment of Major Depressive Disorder: Pooled Analysis of Placebo10-Controlled Trials. CNS Spectrums 2002; 7:40-44.

Transtorno do pânico com ou sem agorafobia12: um total de 366 pacientes foram randomizados (placebo10 n=114, citalopram n=112 e escitalopram n=125) em um estudo duplo-cego13 de 10 semanas1. No grupo tratado com escitalopram, a diminuição da frequência de ataques de pânico na semana 101, em comparação ao início (aferida pela Escala Modificada de Pânico e Ansiedade Antecipatória de Sheehan), foi significativamente superior ao placebo10 (p=0,04), bem como a diminuição do percentual de horas diárias de ansiedade antecipatória1.

O escitalopram e o citalopram reduziram significativamente a gravidade e os sintomas11 do transtorno do pânico, em comparação ao placebo10, ao final do estudo (p≤0,05). Os índices de descontinuação por efeitos adversos foram de 6,3% para o escitalopram, 8,4% para o citalopram e 7,6% para o placebo10.

1) Stahl S, Gergel I, Li D. Escitalopram in the Treatment of Panic Disorder. A Randomized, Double-Blind, Placebo10-Controlled Trial; J Clin Psychiatry. 2003, 64(11):1322-1327.

Prevenção de recaídas na depressão: em um estudo de extensão de 36 semanas, multicêntrico, duplo-cego, com doses flexíveis do escitalopram 10-20 mg/dia (n=181) e placebo10 (n=93), realizado com pacientes respondedores (MADRS menor ou igual a 12) que rea li zaram um estudo prévio duplo-cego de 8 semanas, o tempo para recaída foi significativamente maior para o grupo escitalopram (p=0,13) e o número total de pacientes que recaíram foi significativamente menor para o grupo escitalopram (26% escitalopram contra 40% placebo10; p=0,01). Neste estudo, o escitalopram se mostrou eficaz na prevenção de recaídas e proporcionou melhora continuada no tratamento de manutenção da depressão1.

1) Rapaport MH et al. Escitalopram Continuation Treatment Prevents Relapse of Depressive Episodes. J Clin Psychiatry, 2004. 65(1):44-49.

Transtorno de ansiedade generalizada (TAG): em um estudo de 8 semanas, multicêntrico, com doses flexíveis, placebo10-controlado, comparou-se o escitalopram 10 a 20mg/dia (n=158) ao placebo10 (n=157) em pacientes ambulatoriais entre 18 e 80 anos de idade, que preenchiam os critérios do DSM-IV para TAG e apresentavam pontuação maior ou igual a 18 na escala de Avaliação de Hamilton para Ansiedade (HAM-A). O grupo tratado com o escitalopram demonstrou uma melhora significativamente maior, quando comparado ao placebo10, na pontuação total da HAM-A e também na pontuação da subscala de ansiedade psíquica da HAM-A desde a 1ª semana até o final do estudo. Ao final do estudo, as variações na pontuação total da HAM-A foram de -11,3 para o escitalopram e -7,4 para o placebo10 (LOCF; p<0,001). O índice de resposta para os que completaram o estudo, na semana 8, foi de 68% para o escitalopram e de 41% para o placebo10 (p<0,01) e de 58% (escitalopram) e 38% (placebo10) na avaliação LOCF (p<0,01).

O tratamento com o escitalopram foi bem tolerado, com índice de descontinuação por efeitos adversos sem diferença estatística em comparação ao do placebo10 (8,9% contra 5,1%, respectivamente, p=0,27). O escitalopram foi efetivo, seguro e bem tolerado no tratamento de pacientes com TAG.

1) Davidson JRT, Bose A, Korotzer A, Zheng H. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo10 controlled, flexible-dose study. Depression and Anxiety 2004, 19:234–240.

Transtorno de ansiedade social (fobia14 social): em um estudo de estabelecimento de dose, tanto em 12 semanas (curto prazo) como em 24 semanas (longo prazo), o escitalopram mostrou-se eficaz e bem tolerado nas doses de 5, 10 e 20 mg/dia para o tratamento do transtorno de ansiedade social1. Em um outro estudo, duplo-cego, pacientes com transtorno de ansiedade social foram randomizados para receber placebo10 (n=177) ou escitalopram na dose de 10 a 20 mg/dia (n=181), por 12 semanas. A medida primária de eficácia foi a mudança média desde o início na pontuação total da escala de Liebowitz para Ansiedade Social (LSAS). O estudo mostrou uma superioridade estatística para o tratamento com o escitalopram em comparação ao placebo10 na pontuação total da LSAS (p=0,005). O número de respondedores ao tratamento no grupo escitalopram foi significativamente maior do que no grupo placebo10 (54% contra 39%; p<0,01). A relevância clínica destes achados foi corroborada pela redução significativa nos componentes relacionados ao trabalho e às questões sociais na escala de Sheehan de Desadaptação e pela boa tolerabilidade ao tratamento com o escitalopram2. Escitalopram foi eficaz e bem tolerado no tratamento do transtorno de ansiedade social1,2.

1) Lader M, Stender K, Bürger V, Nil R. Efficacy and Tolerability of Escitalopram in 12- and 24-Week Treatment of Social Anxiety Disorder: Randomized, Double-Blind, Placebo10-Controlled, Fixed-Dose Study. Depression and Anxiety 2004, 19:241-248.

2) Kasper S, Stain D, Loft H, Nil R. Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder. Randomized, placebo10 controlled, flexible dosage study. British Journal of Psychiatry 2005, 186: 222-226.

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Complementos

1 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
2 Racêmica: Que não desvia o plano da luz polarizada (diz-se de isômero óptico).
3 Pulmões: Órgãos do sistema respiratório situados na cavidade torácica e responsáveis pelas trocas gasosas entre o ambiente e o sangue. São em número de dois, possuem forma piramidal, têm consistência esponjosa e medem cerca de 25 cm de comprimento. Os pulmões humanos são divididos em segmentos denominados lobos. O pulmão esquerdo possui dois lobos e o direito possui três. Os pulmões são compostos de brônquios que se dividem em bronquíolos e alvéolos pulmonares. Nos alvéolos se dão as trocas gasosas ou hematose pulmonar entre o meio ambiente e o corpo, com a entrada de oxigênio na hemoglobina do sangue (formando a oxiemoglobina) e saída do gás carbônico ou dióxido de carbono (que vem da célula como carboemoglobina) dos capilares para o alvéolo.
4 Testículos: Os testículos são as gônadas sexuais masculinas que produzem as células de fecundação ou espermatozóides. Nos mamíferos ocorrem aos pares e são protegidos fora do corpo por uma bolsa chamada escroto. Têm função de glândula produzindo hormônios masculinos.
5 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
6 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.
7 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
8 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
9 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
10 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
11 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
12 Agorafobia: Estado de medo mórbido de se achar sozinho em grandes espaços abertos ou de atravessar lugares públicos. Também conhecida como cenofobia.
13 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
14 Fobia: Medo exagerado, falta de tolerância, aversão.

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