RESULTADOS DE EFICÁCIA EXODUS

Estudos em animais: em estudos toxicológicos comparativos em ratos, o escitalopram e o citalopram causaram toxicidade¹ cardíaca, inclusive falência cardíaca, após algumas semanas de tratamento com doses que causavam toxicidade¹ generalizada. A cardiotoxicidade parece estar mais relacionada aos picos de concentrações plasmáticas do que à exposição sistêmica AUC² (área sobre a curva). Os picos de concentrações plasmáticas nos quais ainda não se observavam efeitos eram aproximadamente 8 vezes maiores do que os clinicamente observados, enquanto a AUC², para o escitalopram, estava apenas 3 a 4 vezes maior que a observada durante o uso clínico. Na avaliação do citalopram (mistura racêmica³), os valores da AUC² para o S-enantiômero (escitalopram) foram 6 a 7 vezes maiores que os valores clinicamente observados. Estes achados estão provavelmente relacionados a uma influência exagerada sobre as aminas biogênicas, isto é, são secundários aos efeitos farmacológicos primários. A experiência clínica com o citalopram, e os dados disponíveis para o escitalopram, não indicam que estes achados tenham correlação clínica.

Foi observado um aumento dos fosfolipídios em alguns tecidos, como os pulmões⁴, testículos⁵ e fígado⁶, após o tratamento por períodos mais prolongados com escitalopram e citalopram. O efeito é reversível após o término do tratamento. A acumulação de fosfolipídios (fosfolipidose) em animais tem sido observada e relacionada a muitos medicamentos anfifílicos catiônicos. Não se sabe se este fato possui algum significado clínico relevante para o homem. Em estudos toxicológicos de desenvolvimento no rato (reprodução⁷), com o citalopram e escitalopram, foram observados efeitos embriotóxicos, em exposições AUC² excessivas às encontradas no uso clínico, porém não foi observado um aumento na frequência de malformações⁸. Estudos peri e pós-natal apresentaram uma diminuição da sobrevivência⁹ durante o período de lactação¹⁰, em exposições AUC² excessivas às exposições observadas clinicamente.

Estudos em humanos

Depressão: em um estudo de dose fixa, placebo¹¹-controlado, duplo-cego, de 8 semanas de duração, o escitalopram apresentou taxas de resposta e de remissão significativamente maiores que o placebo¹¹ (55,3% contra 41,8%; p=0,01 e 47,3% contra 34,9%, respectivamente)1. Em outro estudo de dose fixa, duplo-cego, placebo¹¹ controlado, de 8 semanas, os pacientes foram tratados com escitalopram 10 mg/dia (n=118), escitalopram 20 mg/dia (n=123), citalopram 40 mg/dia (n=125) ou placebo¹¹ (n=119)2. As doses de 10 e 20 mg/dia de escitalopram foram significativamente melhores do que o placebo¹¹, na redução da pontuação na Escala de Depressão de Montgomery Asberg (MADRS) a partir da 2ª semana de tratamento (p<0,05 nas semanas 2 e 4; p<0,01 nas semanas 6 e 8)2. Um resultado semelhante foi obtido usando a Escala de Avaliação da Depressão de Hamilton (HAM) e nas medidas de melhora e gravidade da Impressão Clínica Global (CGI). Na Impressão Clínica Global de Melhora (CGI-I), uma superioridade significativa do escitalopram sobre o placebo¹¹ já foi vista a partir da 1ª semana para a dose de 10 mg/dia e a partir da 2ª semana para a dose de 20 mg/dia2. Na escala de Hamilton - 24 itens (HAM-D), o escitalopram na dose de 20 mg/dia foi significativamente superior ao citalopram na dose de 40 mg/dia ao final do estudo. Estes resultados sugerem que o escitalopram está associado a uma melhora precoce dos sintomas¹² depressivos2. A taxa de remissão foi significativamente maior para o escitalopram 10 mg/dia (40%) e 20 mg/dia(41%), do que para o placebo¹¹ (24%)2. A taxa geral de abandono no estudo foi de 24%, sem diferenças significativas entre os grupos que receberam escitalopram 10 mg/dia (20%), escitalopram 20 mg/dia (25%), citalopram 40 mg/dia (25%) ou placebo¹¹ (25%)2.

1) Wade A et al. Escitalopram 10 mg-day is Effective and Well Tolerated in a Placebo¹¹-Controlled Study in Depression in Primary Care. Int Clin Psychopharmacol 2002, 17:95-102.

2) Burke WJ et al. Fixed-Dose Trial of the Single Isomer SSRI Escitalopram in Depressed Outpatients. J Clin Psychiatry 2002; 63(4):331-336.

Depressão grave: na análise unificada de eficácia, o escitalopram produziu efeitos rápidos e duradouros num subgrupo de pacientes com depressão grave (pontuação inicial na MADRS maior ou igual a 30). O escitalopram proporcionou uma redução estatisticamente significativa dos sintomas¹² já a partir da 1ª semana de tratamento, em comparação ao placebo¹¹ (análise LOCF), e mostrou-se significativamente superior ao placebo¹¹ ao longo de todo o estudo, exceto na 2ª semana, onde apresentou, no entanto, superioridade numérica (p = 0,07)1.

1) Gorman JM et al. Efficacy Comparison of Escitalopram and Citalopram in the Treatment of Major Depressive Disorder: Pooled Analysis of Placebo¹¹-Controlled Trials. CNS Spectrums 2002; 7:40-44.

Transtorno do pânico com ou sem agorafobia¹³: um total de 366 pacientes foram randomizados (placebo¹¹ n=114, citalopram n=112 e escitalopram n=125) em um estudo duplo-cego¹⁴ de 10 semanas1. No grupo tratado com escitalopram, a diminuição da frequência de ataques de pânico na semana 101, em comparação ao início (aferida pela Escala Modificada de Pânico e Ansiedade Antecipatória de Sheehan), foi significativamente superior ao placebo¹¹ (p=0,04), bem como a diminuição do percentual de horas diárias de ansiedade antecipatória1.

O escitalopram e o citalopram reduziram significativamente a gravidade e os sintomas¹² do transtorno do pânico, em comparação ao placebo¹¹, ao final do estudo (p≤0,05). Os índices de descontinuação por efeitos adversos foram de 6,3% para o escitalopram, 8,4% para o citalopram e 7,6% para o placebo¹¹.

1) Stahl S, Gergel I, Li D. Escitalopram in the Treatment of Panic Disorder. A Randomized, Double-Blind, Placebo¹¹-Controlled Trial; J Clin Psychiatry. 2003, 64(11):1322-1327.

Prevenção de recaídas na depressão: em um estudo de extensão de 36 semanas, multicêntrico, duplo-cego, com doses flexíveis do escitalopram 10-20 mg/dia (n=181) e placebo¹¹ (n=93), realizado com pacientes respondedores (MADRS menor ou igual a 12) que rea li zaram um estudo prévio duplo-cego de 8 semanas, o tempo para recaída foi significativamente maior para o grupo escitalopram (p=0,13) e o número total de pacientes que recaíram foi significativamente menor para o grupo escitalopram (26% escitalopram contra 40% placebo¹¹; p=0,01). Neste estudo, o escitalopram se mostrou eficaz na prevenção de recaídas e proporcionou melhora continuada no tratamento de manutenção da depressão1.

1) Rapaport MH et al. Escitalopram Continuation Treatment Prevents Relapse of Depressive Episodes. J Clin Psychiatry, 2004. 65(1):44-49.

Transtorno de ansiedade generalizada (TAG): em um estudo de 8 semanas, multicêntrico, com doses flexíveis, placebo¹¹-controlado, comparou-se o escitalopram 10 a 20mg/dia (n=158) ao placebo¹¹ (n=157) em pacientes ambulatoriais entre 18 e 80 anos de idade, que preenchiam os critérios do DSM-IV para TAG e apresentavam pontuação maior ou igual a 18 na escala de Avaliação de Hamilton para Ansiedade (HAM-A). O grupo tratado com o escitalopram demonstrou uma melhora significativamente maior, quando comparado ao placebo¹¹, na pontuação total da HAM-A e também na pontuação da subscala de ansiedade psíquica da HAM-A desde a 1ª semana até o final do estudo. Ao final do estudo, as variações na pontuação total da HAM-A foram de -11,3 para o escitalopram e -7,4 para o placebo¹¹ (LOCF; p<0,001). O índice de resposta para os que completaram o estudo, na semana 8, foi de 68% para o escitalopram e de 41% para o placebo¹¹ (p<0,01) e de 58% (escitalopram) e 38% (placebo¹¹) na avaliação LOCF (p<0,01).

O tratamento com o escitalopram foi bem tolerado, com índice de descontinuação por efeitos adversos sem diferença estatística em comparação ao do placebo¹¹ (8,9% contra 5,1%, respectivamente, p=0,27). O escitalopram foi efetivo, seguro e bem tolerado no tratamento de pacientes com TAG.

1) Davidson JRT, Bose A, Korotzer A, Zheng H. Escitalopram in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind, placebo¹¹ controlled, flexible-dose study. Depression and Anxiety 2004, 19:234–240.

Transtorno de ansiedade social (fobia¹⁵ social): em um estudo de estabelecimento de dose, tanto em 12 semanas (curto prazo) como em 24 semanas (longo prazo), o escitalopram mostrou-se eficaz e bem tolerado nas doses de 5, 10 e 20 mg/dia para o tratamento do transtorno de ansiedade social1. Em um outro estudo, duplo-cego, pacientes com transtorno de ansiedade social foram randomizados para receber placebo¹¹ (n=177) ou escitalopram na dose de 10 a 20 mg/dia (n=181), por 12 semanas. A medida primária de eficácia foi a mudança média desde o início na pontuação total da escala de Liebowitz para Ansiedade Social (LSAS). O estudo mostrou uma superioridade estatística para o tratamento com o escitalopram em comparação ao placebo¹¹ na pontuação total da LSAS (p=0,005). O número de respondedores ao tratamento no grupo escitalopram foi significativamente maior do que no grupo placebo¹¹ (54% contra 39%; p<0,01). A relevância clínica destes achados foi corroborada pela redução significativa nos componentes relacionados ao trabalho e às questões sociais na escala de Sheehan de Desadaptação e pela boa tolerabilidade ao tratamento com o escitalopram2. Escitalopram foi eficaz e bem tolerado no tratamento do transtorno de ansiedade social1,2.

1) Lader M, Stender K, Bürger V, Nil R. Efficacy and Tolerability of Escitalopram in 12- and 24-Week Treatment of Social Anxiety Disorder: Randomized, Double-Blind, Placebo¹¹-Controlled, Fixed-Dose Study. Depression and Anxiety 2004, 19:241-248.

2) Kasper S, Stain D, Loft H, Nil R. Escitalopram in the treatment of social anxiety disorder. Randomized, placebo¹¹ controlled, flexible dosage study. British Journal of Psychiatry 2005, 186: 222-226.