INFORMAÇÕES TÉCNICAS LEVITRA

Atualizado em 28/05/2016


Propriedades Farmacodinâmicas

A ereção1 do pênis2 é um processo hemodinâmico baseado no relaxamento do músculo liso3 do corpo cavernoso e das respectivas arteríolas4. Durante o estímulo sexual, as terminações nervosas do corpo cavernoso liberam óxido nítrico (NO), ativando a enzima5 guanilato-ciclase, o que resulta no aumento do nível de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no corpo cavernoso. Isso, por sua vez, desencadeia o relaxamento do músculo liso3, permitindo o aumento do influxo de sangue6 no pênis2.

O nível efetivo de GMPc depende por um lado da taxa de síntese via guanilato-ciclase e, por outro, da taxa de degradação das fosfodiesterases (PDEs) hidrolisadoras de GMPc.

A PDE predominante no corpo cavernoso humano é a fosfodiesterase de tipo 5 (PDE5), específica para GMPc.

Ao inibir a PDE5, a enzima5 responsável pela degradação de GMPc no corpo cavernoso, a vardenafila potencialmente eleva o efeito do NO endógeno liberado localmente no corpo cavernoso em função da estimulação sexual. A inibição cloridrato de vardenafila de PDE5 pela vardenafila conduz à elevação dos níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando em relaxamento da musculatura lisa e influxo de sangue6 no corpo cavernoso.

Portanto, a vardenafila potencializa a resposta natural à estimulação sexual.

Estudos em preparados enzimáticos purificados mostraram que vardenafila é um inibidor altamente seletivo e muito potente da PDE5, com CI50 de 0,7 nM para PDE5 humana.

O efeito inibidor de vardenafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases conhecidas (>15 vezes que sobre PDE6, >130 vezes que sobre PDE1, >300 vezes que sobre PDE11 e >1.000 vezes que sobre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10). In vitro, vardenafila causa elevação de GMPc no corpo cavernoso humano isolado, resultando em relaxamento muscular.

Em coelhos conscientes, vardenafila causa ereção1 peniana dependente da síntese endógena de óxido nítrico, sendo potencializado por doadores de óxido nítrico.

Efeitos sobre a resposta erétil

Em um estudo de Rigiscan controlado por placebo7, 20 mg de vardenafila produziram em alguns homens ereções suficientes para a penetração (≥ 60% de rigidez por Rigiscan) já após 15 minutos. A resposta geral desses indivíduos a vardenafila tornou-se estatisticamente significativa em comparação com placebo7 aos 25 minutos após a administração.

Em um estudo multicêntrico, randomizado8, duplo-cego, controlado por placebo7 em homens com disfunção erétil, avaliou-se o menor tempo de ação de vardenafila, a partir de sua administração, para se obter ereção1 percebida como suficiente para penetração e relação sexual concluída com sucesso. A porcentagem de homens que concluíram a relação sexual com sucesso após receber doses de 10 ou 20 mg de vardenafila foi maior em comparação ao placebo7 (p<0,025), com início de ação ≥ 10 minutos e ≥ 11 minutos, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após administração oral, vardenafila é absorvida rapidamente. A Cmax já pode ser atingida após 15 minutos; em 90% dos casos a Cmax é atingida em 30 a 120 minutos (média: 60 minutos) após administração oral em jejum.

Devido ao considerável efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oral absoluta média é de aproximadamente 15%.

Após administração oral de vardenafila, a AUC9 e a Cmax aumentam quase proporcionalmente à dose em toda a faixa de dosagem recomendada (5-20 mg).

Quando se ingere vardenafila com uma refeição altamente gordurosa (contendo 57% de gordura10) a taxa de absorção é reduzida, com um aumento de Tmáx de 60 minutos e uma redução média de 20% na Cmáx. A AUC9 de vardenafila não foi afetada. Após uma refeição normal (contendo 30% de gordura10), nenhum dos parâmetros farmacocinéticos de vardenafila (Cmáx, Tmáx e AUC9) foi afetado.

Tendo em vista estes resultados, vardenafila pode ser ingerida com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (Vss) de vardenafila é de 208 l, indicando distribuição nos tecidos.

A vardenafila e seu principal metabólito11 circulante (M1) ligam-se em alto grau às proteínas12 plasmáticas (aproximadamente 95% da droga original ou de M1). Essa ligação protéica é reversível e independe das concentrações medicamentosas totais.

Constatou-se em medições de vardenafila no sêmen13 de indivíduos sadios 90 minutos após a administração que não mais de 0,00012% da dose administrada pode aparecer no sêmen13 dos pacientes.

Metabolismo14

A vardenafila é metabolizada predominantemente pelas enzimas hepáticas15 por meio do CYP3A4, com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C9.

A meia-vida de eliminação média (t1/2) é de aproximadamente 4-5 horas.

Em humanos, o principal metabólito11 circulante (M1) resulta da desetilação da parte piperazínica de vardenafila e é susceptível de metabolismo14 subseqüente. A meia-vida de eliminação plasmática do metabólito11 M1 é de aproximadamente 4 horas, comparável à da droga original.

Partes do M1 aparecem na circulação16 sistêmica em forma de conjugado glicuronídeo (ácido glicurônico).

A concentração plasmática de M1 não-glicuronizado é de aproximadamente 26% da do composto original. O metabólito11 M1 apresenta um perfil de seletividade de fosfodiesterase similar à de vardenafila e uma potência inibidora de PDE5 in vitro de aproximadamente 28% em comparação com a vardenafila, resultando numa contribuição de aproximadamente 7% para a eficácia.

Excreção

A depuração corporal total de vardenafila é de 56 l/h, resultando numa meia-vida terminal de aproximadamente 4-5 horas.

Após administração oral, vardenafila é excretada em forma de metabólitos17 predominantemente nas fezes (aproximadamente 91-95% da dose administrada por via oral) e em menor extensão na urina18 (aproximadamente 2-6% da dose administrada por via oral).

Farmacocinética em populações especiais

Idosos (acima de 65 anos)

A depuração hepática19 de vardenafila em voluntários idosos saudáveis (65 anos ou mais) foi menor que a observada em voluntários mais jovens (45 anos ou menos). Na média, homens idosos apresentaram uma AUC9 52% maior que homens jovens, valor que se enquadra na variabilidade observada em estudos clínicos. Não se observaram diferenças totais de eficácia ou segurança entre indivíduos idosos e jovens nos estudos clínicos controlados por placebo7.

Insuficiência renal20

Em pacientes com insuficiência renal20 leve (CLcr > 50-80 ml/min) a moderada (CLcr > 30-50 ml/min), a farmacocinética de vardenafila foi similar à do grupo de controle com função renal21 normal. Em voluntários com insuficiência renal20 grave (CLcr < 30 ml/min), a AUC9 média aumentou em 21% e a Cmax média diminuiu em 23% em comparação com voluntários sem insuficiência renal20. Não se observou correlação estatisticamente significativa entre depuração de creatinina22 e exposição plasmática a vardenafila (AUC9 e Cmax).

Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com necessidade de diálise23.

Insuficiência hepática24

Em pacientes com insuficiência hepática24 leve a moderada (Child-Pugh A e B), a depuração de vardenafila foi reduzida na proporção do grau de insuficiência hepática24.

Em pacientes com insuficiência hepática24 leve (Child-Pugh A), a AUC9 e a Cmáx de vardenafila elevaram-se pelo fator 1,2 (a AUC9 em 17%, a Cmáx em 22%) em comparação com indivíduos de controle sadios.

Em pacientes com insuficiência hepática24 moderada (Child-Pugh B), a AUC9 de vardenafila elevou-se pelo fator 2,6 (160%) e a Cmáx pelo fator 2,3 (130%) em comparação com indivíduos de controle sadios.

Não se estudou a farmacocinética de vardenafila em pacientes com insuficiência hepática24 grave (Child-Pugh C).

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de farmacologia25 de segurança, toxicidade26 de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade26 na reprodução27 não revelaram riscos especiais para humanos.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
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Complementos

1 Ereção: 1. Ato ou efeito de erigir ou erguer. 2. Inauguração, criação. 3. Levantamento ou endurecimento do pênis.

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2 Pênis: Órgão reprodutor externo masculino. É composto por uma massa de tecido erétil encerrada em três compartimentos cilíndricos fibrosos. Dois destes compartimentos, os corpos cavernosos, ficam lado a lado ao longo da parte superior do órgão. O terceiro compartimento (na parte inferior), o corpo esponjoso, abriga a uretra.

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3 Músculo Liso: Um dos músculos dos órgãos internos, vasos sanguíneos, folículos pilosos etc.; os elementos contráteis são alongados, em geral células fusiformes com núcleos de localização central e comprimento de 20 a 200 mü-m, ou ainda maior no útero grávido; embora faltem as estrias traversas, ocorrem miofibrilas espessas e delgadas; encontram-se fibras musculares lisas juntamente com camadas ou feixes de fibras reticulares e, freqüentemente, também são abundantes os ninhos de fibras elásticas. (Stedman, 25ª ed)

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4 Arteríolas: As menores ramificações das artérias. Estão localizadas entre as artérias musculares e os capilares.
5 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.

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6 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
7 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
8 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
9 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
10 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
11 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
12 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
13 Sêmen: Sêmen ou esperma. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O sêmen é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
14 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
15 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
16 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
17 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
18 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
19 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
20 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
21 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
22 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
23 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
24 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
25 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
26 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
27 Reprodução: 1. Função pela qual se perpetua a espécie dos seres vivos. 2. Ato ou efeito de reproduzir (-se). 3. Imitação de quadro, fotografia, gravura, etc.

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