INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO LEVITRA

Inibidores do citocromo P450

A vardenafila é metabolizada principalmente por meio das enzimas hepáticas¹, pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, com uma certa contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C. Por isso, os inibidores dessas enzimas podem reduzir a depuração da vardenafila.

A cimetidina (400 mg, duas vezes por dia), um inibidor inespecífico do citocromo P450, não teve efeito sobre a biodisponibilidade (AUC²) nem sobre a concentração máxima (Cmax) da vardenafila, quando administrada concomitantemente com a vardenafila (20 mg) em voluntários sadios.

A eritromicina (500 mg, três vezes por dia), um inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 4 vezes (300%) na AUC² e de 3 vezes (200%) na Cmax da vardenafila quando administrada simultaneamente com a vardenafila (5 mg) em voluntários sadios.

O cetoconazol (200 mg), um potente inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 10 vezes (900%) na AUC² e de 4 vezes (300%) na Cmax da vardenafila quando administrado simultaneamente com a vardenafila (5 mg) em voluntários sadios.

A co-administração de vardenafila (10 mg) e de um inibidor da protease³ do HIV⁴, o indinavir (800 mg, três vezes por dia), resultou em aumento de 16 vezes (1.500%) no valor da AUC² da vardenafila e de 7 vezes (600%) no valor da Cmax da vardenafila. Após 24 horas da co-administração, os níveis plasmáticos de vardenafila foram de aproximadamente 4% do nível plasmático máximo de vardenafila (Cmax).

O ritonavir (600 mg, duas vezes por dia) ocasionou aumento de 13 vezes na Cmáx e aumento de 49 vezes na AUC0-24 de vardenafila na administração concomitante com vardenafila 5 mg. A interação é conseqüência do bloqueio do metabolismo⁵ hepático de Levitra® pelo ritonavir, um inibidor altamente potente do CYP3A4, que inibe também o CYP2C9. O ritonavir prolongou significativamente a meia-vida de Levitra® para 25,7 horas.

O uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como cetoconazol, itraconazol, indinavir ou ritonavir, pode provocar um aumento considerável dos níveis plasmáticos de vardenafila. Não se deve exceder uma dose máxima de 5 mg quando usada em combinação com eritromicina ou claritromicina (vide “Advertências e Precauções”).

Não se deve ultrapassar uma dose máxima de 5 mg de vardenafila quando usada em associação com cetoconazol e itraconazol. A vardenafila não deve ser administrada com doses de cetoconazol e itraconazol maiores que 200 mg (vide “Advertências e Precauções”, “Posologia e Modo de Administração”). É contra-indicado o uso concomitante com indinavir ou ritonavir, inibidores muito potentes do CYP3A4 (vide “Posologia e Modo de Administração”, “Advertências e Precauções”, “Contra-Indicações”).

O nicorandil é um híbrido⁶ de abridor dos canais de cálcio e nitrato. Devido ao seu teor de nitrato, o produto tem potencial para interação séria com vardenafila.

Nitratos e doadores de óxido nítrico

Em um estudo com 18 homens sadios não se observou potencialização do efeito hipotensor da nitroglicerina sublingual (0,4 mg) quando se administrou vardenafila (10 mg) em intervalos de tempos variáveis (de 24 h até 1 h) antes da dose de nitroglicerina.

Em indivíduos sadios de meia-idade, o efeito hipotensor dos nitratos sublinguais (0,4 mg), administrados 1 e 4 horas após 20 mg de vardenafila, foi potencializado. Esses efeitos não foram observados com a ingestão de 20 mg de vardenafila 24 horas antes da nitroglicerina.

Entretanto, não há informações sobre os possíveis efeitos hipotensores da vardenafila quando administrada a pacientes em associação com nitratos. Logo, seu uso concomitante é contra-indicado (vide “Contra-Indicações”).

Outros

A administração concomitante de vardenafila (20 mg) e glibenclamida não afetou a biodisponibilidade relativa da glibenclamida (não houve efeito sobre a AUC² e sobre a Cmáx da glibenclamida). Não houve evidência de alteração da farmacocinética de vardenafila pela co-administração da glibenclamida.

Não se observou nenhuma interação farmacocinética e farmacodinâmica (tempo de protrombina⁷ e fatores de coagulação⁸ II, VII e X) na co-administração de varfarina (25 mg) e vardenafifila (20 mg). A farmacocinética da vardenafila não foi afetada pela co-administração da varfarina.

Não se demonstrou nenhuma interação farmacocinética relevante na co-administração de vardenafila (20 mg) e nifedipino (30 ou 60 mg). O tratamento associado de vardenafila e nifedipino não causou interações farmacodinâmicas (em comparação com placebo⁹, a vardenafila induziu reduções adicionais médias na pressão arterial sistólica¹⁰ e diastólica supina de 5,9 mmHg e 5,2 mmHg, respectivamente).

Alfa-bloqueadores

Tendo em vista que a monoterapia com alfa-bloqueadores pode causar expressiva redução da pressão arterial¹¹, especialmente hipotensão¹² postural e síncope¹³, foram realizados estudos de interação com a vardenafila em pacientes com hiperplasia¹⁴ prostática benigna (HPB) sob terapia estável com tansulosina ou terazosina, assim como em voluntários normotensos após um curto período de uso de alfa-bloqueadores.

Em dois estudos de interação realizados em voluntários sadios normotensos após titulação forçada dos alfabloqueadores tansulosina ou terazosina até doses elevadas por 14 dias ou menos, constatou-se hipotensão¹² (em alguns casos sintomática¹⁵) após co-administração de Levitra® em um número significativo de indivíduos.

Entre os indivíduos tratados com terazosina, observou-se a hipotensão¹² (pressão arterial sistólica¹⁰ inferior a 85 mmHg em posição ereta) com maior freqüência quando se administravam Levitra® e terazosina de modo a atingir Cmax simultânea do que quando a administração era feita de modo a separar as Cmax por 6 horas.

Como esses estudos foram realizados em voluntários sadios após titulação forçada do alfa-bloqueador até doses elevadas (os indivíduos não estavam estáveis à terapia com alfa-bloqueadores), podem ter relevância clínica limitada.

Realizaram-se estudos de interação com Levitra® em pacientes com hiperplasia¹⁴ prostática benigna (HPB) sob terapia estável com tansulosina ou terazosina. Quando se administrou Levitra® em doses de 5, 10 ou 20 mg sobre uma base de terapia estável com tansulosina, não ocorreu redução adicional máxima média relevante de pressão arterial¹¹. Quando se administrou Levitra® 5 mg simultaneamente com tansulosina 0,4 mg, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica¹⁰ em posição ereta inferior a 85 mmHg. Quando se administraram Levitra® 5 mg e tansulosina com intervalo de 6 horas entre ambos, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica¹⁰ em posição ereta inferior a 85 mmHg. Em um estudo subseqüente em pacientes com HPB, não ocorreram casos de pressão arterial sistólica¹⁰ inferior a 85 mmHg em posição ereta na administração de Levitra® 10 mg e 20 mg simultaneamente com tansulosina 0,4 ou 0,8 mg. Quando se administrou Levitra® 5 mg simultaneamente com terazosina 5 ou 10 mg, um dentre 21 pacientes apresentou hipotensão¹² postural sintomática¹⁵. Não se observou hipotensão¹² quando se administraram Levitra® 5 mg e terazosina com intervalo de 6 horas entre ambos. Isto deve ser levado em conta na decisão sobre o estabelecimento de um intervalo entre as administrações.

Um tratamento concomitante só deve ser iniciado se o paciente estiver estável em sua terapia com alfabloqueador. Nestes pacientes estáveis sob terapia de alfa-bloqueador, Levitra® deve ser iniciado com a mínima dose inicial recomendada, de 5 mg. Levitra® pode ser administrado com tansulosina a qualquer momento. Com outros alfa-bloqueadores deve-se considerar um intervalo de tempo em caso de prescrição concomitante de Levitra® (vide “Advertências e precauções”).

Quando se co-administrou digoxina (0,375 mg) no estado de equilíbrio com vardenafila (20 mg) durante 14 dias, em dias alternados, não se evidenciou nenhuma interação farmacocinética. Não houve evidência de que a farmacocinética da vardenafila seja alterada pela co-administração de digoxina.

Doses únicas de Maalox® (antiácido¹⁶, hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não tiveram influência sobre a biodisponibilidade (AUC²) ou a concentração máxima (Cmax) da vardenafila.

A biodisponibilidade da vardenafila (20 mg) não foi afetada pela co-administração dos antagonistas H2, ranitidina (150 mg, duas vezes por dia) e cimetidina (400 mg, duas vezes por dia).

A vardenafila (10 mg e 20 mg) não influenciou o tempo de sangramento quando administrada isoladamente ou em associação com doses baixas de ácido acetilsalicílico (81 mg, duas vezes por dia).

A vardenafila (20 mg) não potencializou o efeito hipotensor do álcool (0,5 g/kg de peso corporal). A farmacocinética da vardenafila não foi alterada.

Os dados de investigações farmacocinéticas populacionais de fase III não revelaram efeitos significativos de ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima¹⁷ conversora da angiotensina (ECA), betabloqueadores, inibidores fracos do CYP3A4, diuréticos¹⁸ e medicamentos para o tratamento do diabetes¹⁹ (sulfoniluréias²⁰ e metformina²¹) sobre a farmacocinética da vardenafila.

Gravidez²² e lactação²³

Não aplicável