INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS E OUTRAS FORMAS DE INTERAÇÃO LEVITRA

Atualizado em 28/05/2016

Inibidores do citocromo P450

A vardenafila é metabolizada principalmente por meio das enzimas hepáticas1, pelo citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, com uma certa contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C. Por isso, os inibidores dessas enzimas podem reduzir a depuração da vardenafila.

A cimetidina (400 mg, duas vezes por dia), um inibidor inespecífico do citocromo P450, não teve efeito sobre a biodisponibilidade (AUC) nem sobre a concentração máxima (Cmax) da vardenafila, quando administrada concomitantemente com a vardenafila (20 mg) em voluntários sadios.

A eritromicina (500 mg, três vezes por dia), um inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 4 vezes (300%) na AUC e de 3 vezes (200%) na Cmax da vardenafila quando administrada simultaneamente com a vardenafila (5 mg) em voluntários sadios.

O cetoconazol (200 mg), um potente inibidor do CYP3A4, provocou um aumento de 10 vezes (900%) na AUC e de 4 vezes (300%) na Cmax da vardenafila quando administrado simultaneamente com a vardenafila (5 mg) em voluntários sadios.

A co-administração de vardenafila (10 mg) e de um inibidor da protease2 do HIV3, o indinavir (800 mg, três vezes por dia), resultou em aumento de 16 vezes (1.500%) no valor da AUC da vardenafila e de 7 vezes (600%) no valor da Cmax da vardenafila. Após 24 horas da co-administração, os níveis plasmáticos de vardenafila foram de aproximadamente 4% do nível plasmático máximo de vardenafila (Cmax).

O ritonavir (600 mg, duas vezes por dia) ocasionou aumento de 13 vezes na Cmáx e aumento de 49 vezes na AUC0-24 de vardenafila na administração concomitante com vardenafila 5 mg. A interação é conseqüência do bloqueio do metabolismo4 hepático de Levitra® pelo ritonavir, um inibidor altamente potente do CYP3A4, que inibe também o CYP2C9. O ritonavir prolongou significativamente a meia-vida de Levitra® para 25,7 horas.

O uso concomitante de inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4), como cetoconazol, itraconazol, indinavir ou ritonavir, pode provocar um aumento considerável dos níveis plasmáticos de vardenafila. Não se deve exceder uma dose máxima de 5 mg quando usada em combinação com eritromicina ou claritromicina (vide “Advertências e Precauções”).

Não se deve ultrapassar uma dose máxima de 5 mg de vardenafila quando usada em associação com cetoconazol e itraconazol. A vardenafila não deve ser administrada com doses de cetoconazol e itraconazol maiores que 200 mg (vide “Advertências e Precauções”, “Posologia e Modo de Administração”). É contra-indicado o uso concomitante com indinavir ou ritonavir, inibidores muito potentes do CYP3A4 (vide “Posologia e Modo de Administração”, “Advertências e Precauções”, “Contra-Indicações”).

O nicorandil é um híbrido5 de abridor dos canais de cálcio e nitrato. Devido ao seu teor de nitrato, o produto tem potencial para interação séria com vardenafila.

Nitratos e doadores de óxido nítrico

Em um estudo com 18 homens sadios não se observou potencialização do efeito hipotensor da nitroglicerina sublingual (0,4 mg) quando se administrou vardenafila (10 mg) em intervalos de tempos variáveis (de 24 h até 1 h) antes da dose de nitroglicerina.

Em indivíduos sadios de meia-idade, o efeito hipotensor dos nitratos sublinguais (0,4 mg), administrados 1 e 4 horas após 20 mg de vardenafila, foi potencializado. Esses efeitos não foram observados com a ingestão de 20 mg de vardenafila 24 horas antes da nitroglicerina.

Entretanto, não há informações sobre os possíveis efeitos hipotensores da vardenafila quando administrada a pacientes em associação com nitratos. Logo, seu uso concomitante é contra-indicado (vide “Contra-Indicações”).

Outros

A administração concomitante de vardenafila (20 mg) e glibenclamida não afetou a biodisponibilidade relativa da glibenclamida (não houve efeito sobre a AUC e sobre a Cmáx da glibenclamida). Não houve evidência de alteração da farmacocinética de vardenafila pela co-administração da glibenclamida.

Não se observou nenhuma interação farmacocinética e farmacodinâmica (tempo de protrombina6 e fatores de coagulação7 II, VII e X) na co-administração de varfarina (25 mg) e vardenafifila (20 mg). A farmacocinética da vardenafila não foi afetada pela co-administração da varfarina.

Não se demonstrou nenhuma interação farmacocinética relevante na co-administração de vardenafila (20 mg) e nifedipino (30 ou 60 mg). O tratamento associado de vardenafila e nifedipino não causou interações farmacodinâmicas (em comparação com placebo8, a vardenafila induziu reduções adicionais médias na pressão arterial sistólica9 e diastólica supina de 5,9 mmHg e 5,2 mmHg, respectivamente).

Alfa-bloqueadores

Tendo em vista que a monoterapia com alfa-bloqueadores pode causar expressiva redução da pressão arterial10, especialmente hipotensão11 postural e síncope12, foram realizados estudos de interação com a vardenafila em pacientes com hiperplasia13 prostática benigna (HPB) sob terapia estável com tansulosina ou terazosina, assim como em voluntários normotensos após um curto período de uso de alfa-bloqueadores.

Em dois estudos de interação realizados em voluntários sadios normotensos após titulação forçada dos alfabloqueadores tansulosina ou terazosina até doses elevadas por 14 dias ou menos, constatou-se hipotensão11 (em alguns casos sintomática14) após co-administração de Levitra® em um número significativo de indivíduos.

Entre os indivíduos tratados com terazosina, observou-se a hipotensão11 (pressão arterial sistólica9 inferior a 85 mmHg em posição ereta) com maior freqüência quando se administravam Levitra® e terazosina de modo a atingir Cmax simultânea do que quando a administração era feita de modo a separar as Cmax por 6 horas.

Como esses estudos foram realizados em voluntários sadios após titulação forçada do alfa-bloqueador até doses elevadas (os indivíduos não estavam estáveis à terapia com alfa-bloqueadores), podem ter relevância clínica limitada.

Realizaram-se estudos de interação com Levitra® em pacientes com hiperplasia13 prostática benigna (HPB) sob terapia estável com tansulosina ou terazosina. Quando se administrou Levitra® em doses de 5, 10 ou 20 mg sobre uma base de terapia estável com tansulosina, não ocorreu redução adicional máxima média relevante de pressão arterial10. Quando se administrou Levitra® 5 mg simultaneamente com tansulosina 0,4 mg, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica9 em posição ereta inferior a 85 mmHg. Quando se administraram Levitra® 5 mg e tansulosina com intervalo de 6 horas entre ambos, 2 entre 21 pacientes apresentaram pressão arterial sistólica9 em posição ereta inferior a 85 mmHg. Em um estudo subseqüente em pacientes com HPB, não ocorreram casos de pressão arterial sistólica9 inferior a 85 mmHg em posição ereta na administração de Levitra® 10 mg e 20 mg simultaneamente com tansulosina 0,4 ou 0,8 mg. Quando se administrou Levitra® 5 mg simultaneamente com terazosina 5 ou 10 mg, um dentre 21 pacientes apresentou hipotensão11 postural sintomática14. Não se observou hipotensão11 quando se administraram Levitra® 5 mg e terazosina com intervalo de 6 horas entre ambos. Isto deve ser levado em conta na decisão sobre o estabelecimento de um intervalo entre as administrações.

Um tratamento concomitante só deve ser iniciado se o paciente estiver estável em sua terapia com alfabloqueador. Nestes pacientes estáveis sob terapia de alfa-bloqueador, Levitra® deve ser iniciado com a mínima dose inicial recomendada, de 5 mg. Levitra® pode ser administrado com tansulosina a qualquer momento. Com outros alfa-bloqueadores deve-se considerar um intervalo de tempo em caso de prescrição concomitante de Levitra® (vide “Advertências e precauções”).

Quando se co-administrou digoxina (0,375 mg) no estado de equilíbrio com vardenafila (20 mg) durante 14 dias, em dias alternados, não se evidenciou nenhuma interação farmacocinética. Não houve evidência de que a farmacocinética da vardenafila seja alterada pela co-administração de digoxina.

Doses únicas de Maalox® (antiácido15, hidróxido de magnésio/hidróxido de alumínio) não tiveram influência sobre a biodisponibilidade (AUC) ou a concentração máxima (Cmax) da vardenafila.

A biodisponibilidade da vardenafila (20 mg) não foi afetada pela co-administração dos antagonistas H2, ranitidina (150 mg, duas vezes por dia) e cimetidina (400 mg, duas vezes por dia).

A vardenafila (10 mg e 20 mg) não influenciou o tempo de sangramento quando administrada isoladamente ou em associação com doses baixas de ácido acetilsalicílico (81 mg, duas vezes por dia).

A vardenafila (20 mg) não potencializou o efeito hipotensor do álcool (0,5 g/kg de peso corporal). A farmacocinética da vardenafila não foi alterada.

Os dados de investigações farmacocinéticas populacionais de fase III não revelaram efeitos significativos de ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima16 conversora da angiotensina (ECA), betabloqueadores, inibidores fracos do CYP3A4, diuréticos17 e medicamentos para o tratamento do diabetes18 (sulfoniluréias19 e metformina20) sobre a farmacocinética da vardenafila.

Gravidez21 e lactação22

Não aplicável

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
2 Inibidor da protease: Alguns vírus como o HIV e o vírus da hepatite C dependem de proteases (enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas) no seu ciclo reprodutivo, pois algumas proteínas virais são codificadas em uma longa cadeia peptídica, sendo libertadas por proteases para assumir sua conformação ideal e sua função. Os inibidores da protease são desenvolvidos como meios antivirais, pois impedem a correta estruturação do RNA viral.
3 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
4 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
5 Híbrido: Em genética, diz-se do organismo formado pelo cruzamento de dois progenitores de raças, linhagens, variedades, espécies ou gêneros diferentes e que frequentemente é estéril. O hibridismo, natural ou manipulado, é comum entre as plantas, mas o exemplo mais conhecido é o burro ou mula, cruza entre o cavalo e a jumenta ou entre a égua e o jumento. Em linguística, diz-se da palavra formada por elementos tomados de línguas diferentes, como bicicleta: bi (latim), cicle (grego), eta (do italiano etta). Em sentido figurado, que ou o que é composto de elementos diferentes, heteróclitos, disparatados.
6 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
7 Coagulação: Ato ou efeito de coagular(-se), passando do estado líquido ao sólido.
8 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
9 Pressão arterial sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco, é também chamada de pressão máxima.
10 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
11 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
12 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
13 Hiperplasia: Aumento do número de células de um tecido. Pode ser conseqüência de um estímulo hormonal fisiológico ou não, anomalias genéticas no tecido de origem, etc.
14 Sintomática: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
15 Antiácido: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
16 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
17 Diuréticos: Grupo de fármacos que atuam no rim, aumentando o volume e o grau de diluição da urina. Eles depletam os níveis de água e cloreto de sódio sangüíneos. São usados no tratamento da hipertensão arterial, insuficiência renal, insuficiência cardiaca ou cirrose do fígado. Há dois tipos de diuréticos, os que atuam diretamente nos túbulos renais, modificando a sua atividade secretora e absorvente; e aqueles que modificam o conteúdo do filtrado glomerular, dificultando indiretamente a reabsorção da água e sal.
18 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
19 Sulfoniluréias: Classe de medicamentos orais para tratar o diabetes tipo 2 que reduz a glicemia por ajudar o pâncreas a fabricar mais insulina e o organismo a usar melhor a insulina produzida.
20 Metformina: Medicamento para uso oral no tratamento do diabetes tipo 2. Reduz a glicemia por reduzir a quantidade de glicose produzida pelo fígado e ajudando o corpo a responder melhor à insulina produzida pelo pâncreas. Pertence à classe das biguanidas.
21 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
22 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.

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