CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS LYRICA

Propriedades Farmacodinâmicas

O ingrediente ativo, pregabalina (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanóico), é um análogo do ácido gama-aminobutírico (GABA¹).

Mecanismo de Ação

Estudos in vitro mostram que a pregabalina liga-se a uma sub-unidade auxiliar (proteína α2-δ) dos canais de cálcio voltagem-dependentes no sistema nervoso central², deslocando fortemente a [3H]-gabapentina. Duas evidências indicam que a ligação da pregabalina ao sítio α2-δ é necessária para a atividade analgésica e anticonvulsiva em modelos animais: (1) estudos com o enantiômero-R inativo e outros derivados estruturais da pregabalina e (2) estudos com a pregabalina em camundongos mutantes com ligação defeituosa do fármaco³ à proteína α2-δ. Além disso, a pregabalina reduz a liberação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato, noradrenalina⁴ e substância P. O significado desses efeitos na farmacologia⁵ clínica da pregabalina não é conhecido.

A pregabalina não apresenta afinidade por sítios de receptor, nem altera respostas associadas à ação de vários medicamentos comuns no tratamento de crises epilépticas ou dor. A pregabalina não interage com qualquer receptor GABAA ou GABAB; não é convertida metabolicamente em GABA¹ ou em agonista⁶ GABA¹; não é um inibidor da assimilação nem degradação do GABA¹.

A pregabalina inibe comportamentos relacionados à dor em modelos animais de dor neuropática⁷ e pós-cirúrgica, incluindo a hiperalgesia⁸ e a alodinia⁹.

A pregabalina também é ativa em modelos animais de crises epilépticas, incluindo as tônicas do extensor por eletrochoque máximo em camundongos ou ratos, crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, crises comportamentais e eletrográficas em ratos com abrasamento hipocampal e crises tônico-clônicas em camundongos audiogênicos DBA/2. A pregabalina não reduz a incidência¹⁰ de crises espontâneas de ausência na Epilepsia¹¹ Genética de Ausência em Ratos de Estrasburgo.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética da pregabalina no estado de equilíbrio é semelhante em voluntários sadios, pacientes com epilepsia¹¹ recebendo antiepilépticos e em pacientes com dor crônica.

Absorção

A pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de 1 hora após administração tanto de doses únicas como múltiplas. A biodisponibilidade oral da pregabalina foi estimada em≥ 90%, sendo independente da dose. Após repetidas administrações, o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 24 a 48 horas. O índice de absorção da pregabalina é reduzido quando administrado com alimentos, resultando numa diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em aproximadamente 2,5 horas. Entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção deste medicamento.

Distribuição

Em estudos pré-clínicos, observou-se que a pregabalina atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, ratos e macacos. O fármaco³ demonstrou atravessar a placenta em ratas e está presente no leite de ratas lactantes¹². Em humanos, o volume aparente de distribuição após administração oral é de aproximadamente 0,56 L/kg. A pregabalina não se liga a proteínas¹³ plasmáticas.

Metabolismo¹⁴

A pregabalina sofre metabolismo¹⁴ desprezível em humanos. Após uma dose radiomarcada, aproximadamente 98% da radioatividade recuperada na urina¹⁵ foram da pregabalina inalterada. O derivado N-metilado da pregabalina, o principal metabólito¹⁶ encontrado na urina¹⁵, foi responsável por 0,9% da dose. Em estudos pré-clínicos, não houve indicações de racemização do enantiômero S em enantiômero R da pregabalina.

Eliminação

A pregabalina é eliminada da circulação¹⁷ sistêmica principalmente por excreção renal¹⁸ como fármaco³ inalterado.

A meia-vida de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. O clearance plasmático e o clearance renal¹⁸ são diretamente proporcionais ao clearance de creatinina¹⁹ (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes”).

É necessário o ajuste de dose em pacientes com função renal¹⁸ reduzida ou submetidos à hemodiálise²⁰ (vide “Posologia – Tabela 1”).

Linearidade / Não-linearidade

A farmacocinética da pregabalina é linear na faixa de doses diárias recomendadas. A variabilidade entre indivíduos é baixa (<20%). A farmacocinética das doses múltiplas é previsível a partir dos dados para dose única. Portanto, não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da pregabalina.

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Raça

A exposição ao fármaco³ pregabalina não é influenciada pela raça (caucasianos, negros, hispânicos e asiáticos).

Sexo

Estudos clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas da pregabalina.

Insuficiência Renal²¹

O clearance da pregabalina é diretamente proporcional ao clearance de creatinina¹⁹. Além disso, a pregabalina é removida do plasma²² por hemodiálise²⁰ de modo eficaz (após 4 horas de hemodiálise²⁰, as concentrações plasmáticas de pregabalina ficam reduzidas em aproximadamente 50%). Como a eliminação renal¹⁸ é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal²¹ e suplementação²³ da dose após hemodiálise²⁰ (vide “Posologia – Tabela 1”).

Insuficiência Hepática²⁴

Nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática²⁴. Como a pregabalina não sofre metabolismo¹⁴ significativo, sendo excretada predominantemente como fármaco³ inalterado na urina¹⁵, a insuficiência hepática²⁴ não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina.

Idosos (mais de 65 anos de idade)

O clearance da pregabalina tende a diminuir com o avanço da idade. Esta diminuição no clearance da pregabalina oral está relacionada com as reduções no clearance de creatinina¹⁹ associadas à maior idade. Pode ser necessária redução na dose em pacientes com função renal¹⁸ comprometida devido à idade (vide “Posologia – Tabela 1”).

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Em estudos convencionais de segurança farmacológica em animais, a pregabalina foi bem tolerada nas doses clinicamente relevantes. Em estudos de toxicidade²⁵ das doses repetidas em ratos e macacos, foram observados efeitos no SNC²⁶, incluindo hipoatividade, hiperatividade e ataxia²⁷. Foi comumente observado um aumento da incidência¹⁰ de atrofia²⁸ retinal em ratos albinos com idade avançada após exposições prolongadas à pregabalina em doses ≥ 5 vezes a média de exposição humana na dose clínica máxima recomendada.

Teratogenicidade

A pregabalina não foi teratogênica²⁹ em camundongos, ratos ou coelhos. A toxicidade²⁵ fetal em ratos e coelhos ocorreu somente em exposições suficientemente acima da exposição humana. Em estudos de toxicidade²⁵ pré- e pós-natal, a pregabalina induziu toxicidade²⁵ no desenvolvimento da cria em ratos, com exposições >2 vezes a exposição máxima recomendada para humanos.

Mutagenicidade

A pregabalina não é genotóxica, baseando-se nos resultados de uma bateria de testes in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de 2 anos com pregabalina foram realizados com ratos e camundongos. Nenhum tumor³⁰ foi observado em ratos expostos a até 24 vezes o valor médio da exposição humana na dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em camundongos, não houve aumento da incidência¹⁰ de tumores com exposições semelhantes à média da exposição humana, mas observou-se um aumento da incidência¹⁰ de hemangiosarcoma com altas exposições. O mecanismo não-genotóxico da pregabalina de indução de formação de tumores em camundongos envolve alterações plaquetárias associadas à proliferação de células³¹ endoteliais. Estas alterações plaquetárias não estavam presentes em ratos ou humanos baseado em dados clínicos a curto prazo ou longo prazo limitado. Não há evidências sugerindo risco a humanos.

Em ratos jovens a toxicidade²⁵ não diferiu qualitativamente da observada em ratos adultos. Entretanto, os ratos jovens foram mais sensíveis. Em exposições terapêuticas houve evidência de sinais³² clínicos de hiperatividade do SNC²⁶ e bruxismo e algumas alterações no crescimento (supressão transitória do ganho de peso corporal). Foi observado efeito sobre o ciclo do oistros com 5 vezes a exposição terapêutica³³ humana. Efeitos neurocomportamentais/cognitivos³⁴ foram observados em ratos jovens 1-2 semanas após a exposição >2 vezes (resposta acústica de sobressalto) ou >5 vezes (aprendizado/memória) a exposição terapêutica³³ humana. Resposta acústica de sobressalto reduzida foi observada em ratos jovens, 1-2 semanas após exposição >2 vezes a exposição terapêutica³³ humana. Nove semanas após a exposição, este efeito não foi mais observado.