CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS LYRICA

Atualizado em 28/05/2016

Propriedades Farmacodinâmicas

O ingrediente ativo, pregabalina (ácido (S)-3-(aminometil)-5-metil-hexanóico), é um análogo do ácido gama-aminobutírico (GABA1).

Mecanismo de Ação

Estudos in vitro mostram que a pregabalina liga-se a uma sub-unidade auxiliar (proteína α2-δ) dos canais de cálcio voltagem-dependentes no sistema nervoso central2, deslocando fortemente a [3H]-gabapentina. Duas evidências indicam que a ligação da pregabalina ao sítio α2-δ é necessária para a atividade analgésica e anticonvulsiva em modelos animais: (1) estudos com o enantiômero-R inativo e outros derivados estruturais da pregabalina e (2) estudos com a pregabalina em camundongos mutantes com ligação defeituosa do fármaco3 à proteína α2-δ. Além disso, a pregabalina reduz a liberação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato, noradrenalina4 e substância P. O significado desses efeitos na farmacologia5 clínica da pregabalina não é conhecido.

A pregabalina não apresenta afinidade por sítios de receptor, nem altera respostas associadas à ação de vários medicamentos comuns no tratamento de crises epilépticas ou dor. A pregabalina não interage com qualquer receptor GABAA ou GABAB; não é convertida metabolicamente em GABA1 ou em agonista6 GABA1; não é um inibidor da assimilação nem degradação do GABA1.

A pregabalina inibe comportamentos relacionados à dor em modelos animais de dor neuropática7 e pós-cirúrgica, incluindo a hiperalgesia8 e a alodinia9.

A pregabalina também é ativa em modelos animais de crises epilépticas, incluindo as tônicas do extensor por eletrochoque máximo em camundongos ou ratos, crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, crises comportamentais e eletrográficas em ratos com abrasamento hipocampal e crises tônico-clônicas em camundongos audiogênicos DBA/2. A pregabalina não reduz a incidência10 de crises espontâneas de ausência na Epilepsia11 Genética de Ausência em Ratos de Estrasburgo.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética da pregabalina no estado de equilíbrio é semelhante em voluntários sadios, pacientes com epilepsia11 recebendo antiepilépticos e em pacientes com dor crônica.

Absorção

A pregabalina é rapidamente absorvida quando administrada em jejum, com o pico das concentrações plasmáticas ocorrendo dentro de 1 hora após administração tanto de doses únicas como múltiplas. A biodisponibilidade oral da pregabalina foi estimada em≥ 90%, sendo independente da dose. Após repetidas administrações, o estado de equilíbrio é alcançado dentro de 24 a 48 horas. O índice de absorção da pregabalina é reduzido quando administrado com alimentos, resultando numa diminuição da Cmáx de aproximadamente 25-30% e retardo do Tmáx em aproximadamente 2,5 horas. Entretanto, a administração de pregabalina com alimentos não apresenta efeito clinicamente significativo sobre o grau de absorção deste medicamento.

Distribuição

Em estudos pré-clínicos, observou-se que a pregabalina atravessa a barreira hematoencefálica em camundongos, ratos e macacos. O fármaco3 demonstrou atravessar a placenta em ratas e está presente no leite de ratas lactantes12. Em humanos, o volume aparente de distribuição após administração oral é de aproximadamente 0,56 L/kg. A pregabalina não se liga a proteínas13 plasmáticas.

Metabolismo14

A pregabalina sofre metabolismo14 desprezível em humanos. Após uma dose radiomarcada, aproximadamente 98% da radioatividade recuperada na urina15 foram da pregabalina inalterada. O derivado N-metilado da pregabalina, o principal metabólito16 encontrado na urina15, foi responsável por 0,9% da dose. Em estudos pré-clínicos, não houve indicações de racemização do enantiômero S em enantiômero R da pregabalina.

Eliminação

A pregabalina é eliminada da circulação17 sistêmica principalmente por excreção renal18 como fármaco3 inalterado.

A meia-vida de eliminação da pregabalina é de 6,3 horas. O clearance plasmático e o clearance renal18 são diretamente proporcionais ao clearance de creatinina19 (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes”).

É necessário o ajuste de dose em pacientes com função renal18 reduzida ou submetidos à hemodiálise20 (vide “Posologia – Tabela 1”).

Linearidade / Não-linearidade

A farmacocinética da pregabalina é linear na faixa de doses diárias recomendadas. A variabilidade entre indivíduos é baixa (<20%). A farmacocinética das doses múltiplas é previsível a partir dos dados para dose única. Portanto, não há necessidade de monitoração de rotina das concentrações plasmáticas da pregabalina.

Farmacocinética em Grupos Especiais de Pacientes

Raça

A exposição ao fármaco3 pregabalina não é influenciada pela raça (caucasianos, negros, hispânicos e asiáticos).

Sexo

Estudos clínicos indicam que o sexo não tem influência clinicamente significativa sobre as concentrações plasmáticas da pregabalina.

Insuficiência Renal21

O clearance da pregabalina é diretamente proporcional ao clearance de creatinina19. Além disso, a pregabalina é removida do plasma22 por hemodiálise20 de modo eficaz (após 4 horas de hemodiálise20, as concentrações plasmáticas de pregabalina ficam reduzidas em aproximadamente 50%). Como a eliminação renal18 é a principal via de excreção, é necessária a redução da dose em pacientes com insuficiência renal21 e suplementação23 da dose após hemodiálise20 (vide “Posologia – Tabela 1”).

Insuficiência Hepática24

Nenhum estudo farmacocinético específico foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática24. Como a pregabalina não sofre metabolismo14 significativo, sendo excretada predominantemente como fármaco3 inalterado na urina15, a insuficiência hepática24 não deve alterar significativamente as concentrações plasmáticas de pregabalina.

Idosos (mais de 65 anos de idade)

O clearance da pregabalina tende a diminuir com o avanço da idade. Esta diminuição no clearance da pregabalina oral está relacionada com as reduções no clearance de creatinina19 associadas à maior idade. Pode ser necessária redução na dose em pacientes com função renal18 comprometida devido à idade (vide “Posologia – Tabela 1”).

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Em estudos convencionais de segurança farmacológica em animais, a pregabalina foi bem tolerada nas doses clinicamente relevantes. Em estudos de toxicidade25 das doses repetidas em ratos e macacos, foram observados efeitos no SNC26, incluindo hipoatividade, hiperatividade e ataxia27. Foi comumente observado um aumento da incidência10 de atrofia28 retinal em ratos albinos com idade avançada após exposições prolongadas à pregabalina em doses ≥ 5 vezes a média de exposição humana na dose clínica máxima recomendada.

Teratogenicidade

A pregabalina não foi teratogênica29 em camundongos, ratos ou coelhos. A toxicidade25 fetal em ratos e coelhos ocorreu somente em exposições suficientemente acima da exposição humana. Em estudos de toxicidade25 pré- e pós-natal, a pregabalina induziu toxicidade25 no desenvolvimento da cria em ratos, com exposições >2 vezes a exposição máxima recomendada para humanos.

Mutagenicidade

A pregabalina não é genotóxica, baseando-se nos resultados de uma bateria de testes in vitro e in vivo.

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade de 2 anos com pregabalina foram realizados com ratos e camundongos. Nenhum tumor30 foi observado em ratos expostos a até 24 vezes o valor médio da exposição humana na dose clínica máxima recomendada de 600 mg/dia. Em camundongos, não houve aumento da incidência10 de tumores com exposições semelhantes à média da exposição humana, mas observou-se um aumento da incidência10 de hemangiosarcoma com altas exposições. O mecanismo não-genotóxico da pregabalina de indução de formação de tumores em camundongos envolve alterações plaquetárias associadas à proliferação de células31 endoteliais. Estas alterações plaquetárias não estavam presentes em ratos ou humanos baseado em dados clínicos a curto prazo ou longo prazo limitado. Não há evidências sugerindo risco a humanos.

Em ratos jovens a toxicidade25 não diferiu qualitativamente da observada em ratos adultos. Entretanto, os ratos jovens foram mais sensíveis. Em exposições terapêuticas houve evidência de sinais32 clínicos de hiperatividade do SNC26 e bruxismo e algumas alterações no crescimento (supressão transitória do ganho de peso corporal). Foi observado efeito sobre o ciclo do oistros com 5 vezes a exposição terapêutica33 humana. Efeitos neurocomportamentais/cognitivos34 foram observados em ratos jovens 1-2 semanas após a exposição >2 vezes (resposta acústica de sobressalto) ou >5 vezes (aprendizado/memória) a exposição terapêutica33 humana. Resposta acústica de sobressalto reduzida foi observada em ratos jovens, 1-2 semanas após exposição >2 vezes a exposição terapêutica33 humana. Nove semanas após a exposição, este efeito não foi mais observado.

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 GABA: GABA ou Ácido gama-aminobutírico é o neurotransmissor inibitório mais comum no sistema nervoso central.
2 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
3 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
4 Noradrenalina: Mediador químico do grupo das catecolaminas, liberado pelas fibras nervosas simpáticas, precursor da adrenalina na parte interna das cápsulas das glândulas suprarrenais.
5 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
6 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
7 Neuropática: Referente à neuropatia, que é doença do sistema nervoso.
8 Hiperalgesia: É uma exacerbação da sensibilidade à dor; hiperalgia.
9 Alodinia: A alodinia caracteriza-se por uma dor causada por um estímulo que normalmente não provoca dor. Diferente da hiperalgesia, que se caracteriza pelo aumento da sensibilidade à dor causada por um estímulo que normalmente provoca dor.
10 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
11 Epilepsia: Alteração temporária e reversível do funcionamento cerebral, que não tenha sido causada por febre, drogas ou distúrbios metabólicos. Durante alguns segundos ou minutos, uma parte do cérebro emite sinais incorretos, que podem ficar restritos a esse local ou espalhar-se. Quando restritos, a crise será chamada crise epiléptica parcial; quando envolverem os dois hemisférios cerebrais, será uma crise epiléptica generalizada. O paciente pode ter distorções de percepção, movimentos descontrolados de uma parte do corpo, medo repentino, desconforto no estômago, ver ou ouvir de maneira diferente e até perder a consciência - neste caso é chamada de crise complexa. Depois do episódio, enquanto se recupera, a pessoa pode sentir-se confusa e ter déficits de memória. Existem outros tipos de crises epilépticas.
12 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
13 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
14 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
15 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
16 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
17 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
18 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
19 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
20 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
21 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
22 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
23 Suplementação: Que serve de suplemento para suprir o que falta, que completa ou amplia.
24 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
25 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
26 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
27 Ataxia: Reflete uma condição de falta de coordenação dos movimentos musculares voluntários podendo afetar a força muscular e o equilíbrio de uma pessoa. É normalmente associada a uma degeneração ou bloqueio de áreas específicas do cérebro e cerebelo. É um sintoma, não uma doença específica ou um diagnóstico.
28 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
29 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
30 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
31 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
32 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
33 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
34 Cognitivos: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.

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